Взаимодействие психотропных средств с кальмодулином - фармакологическая регуляция психических процессов

Далеко не всегда удается найти прямую связь между молекулярным эффектом препаратов и их фармакологической активностью на уровне целого организма. Примером служит влияние ряда лекарственных средств на активность кальмодулина, которое сейчас привлекает пристальное внимание исследователей.
Кальмодулин-кальций связывающий белок — был открыт независимо Clieung [1971] и Kakiuchi, Yamazaki [1970] как активатор фосфодиэстеразы. Вскоре было обнаружено, что кальмодулин активирует не только фосфодиэстеразу, но и многие другие Са2+-зависимые ферменты (табл. 26). При этом кальмодулин осуществляет функцию внутриклеточного медиатора эффектов ионов Са2+, а каждая молекула кальмодулина связывает четыре иона Са2+.
В 1974 г. была обнаружена способность некоторых психотропных препаратов блокировать активирующее действие кальмодулина, а в дальнейшем уточнены особенности этого взаимодействия [Weiss, 1974, 1982- Sulser, Bobinson, 1978- Hidaka, 1980- Kenigsberg et al., 1982].

Таблица 26. Некоторые кальмодулинзависимые ферменты и процессы [Weiss et al., 1882)

Особенно подробно исследовано влияние нейролептиков — производных фенотиазина на эффекты кальмодулина. При этом обнаружено, что в основе действия фенотиазинов и других препаратов лежит их способность непосредственно связываться с кальмодулином Са2+-зависимым образом.
Это связывание является избирательным и зависит от следующих характеристик препарата: 1) коэффициента распределения в средах октанол/вода- 2) заряженности молекулы- 3) геометрии молекулы- 4) гидрофобных участков молекулы препарата- 5) расположения аминогруппы в боковой цепи- 7) длины боковой цени.
Коэффициент распределения в средах октанол/вода имеет лишь относительное значение. Если рассматривать только нейролептики- фенотиазины, то выявляется хорошая корреляция между гидрофобностью препаратов и их способностью блокировать кальмодулин (коэффициент корреляции 0,96, Р<0,001). Однако если принять во внимание и ряд других соединений, то такой четкой зависимости не выявляется. Например, резерпин, пентобарбитал, диазепам, хлордиазепоксид имеют такой же коэффициент распределения, как фенотиазины, и не блокируют кальмодулин. И наоборот, есть некоторые противомалярийные средства (квинакрин и др.) с низким коэффициентом распределения и высокой ингибирующей активностью в отношении кальмодулина. Таким образом, липофильность может быть одним из необходимых свойств блокаторов кальмодулина, но не основным и не определяющим.
Ионные силы также играют важную роль во взаимодействии с кальмодулином. Так, связывание трифлуперазина с кальмодулином увеличивается при повышении pH от 4,0 до 5,0, остается стабильным до pH 8 ,0, а затем резко ослабляется.
Особое значение для блокады кальмодулина имеет гидрофобное взаимодействие между липофильными фрагментами препарата п неполярными группировками кальмодулина, между положительно заряженной аминогруппой и отрицательно заряженными группами молекулы кальмодулина.
При этом аминогруппа и гидрофобные участки препарата должны быть хорошо ориентированы относительно друг друга.
Дли структуры сильного блокатора кальмодулина необходимо наличие больших гидрофобных областей, состоящих из двух ароматических колец, соединенных в одном или двух шестах, и аминогруппа, которая хотя бы на 4 углеродных атома удалена от ароматического кольца. Наилучшим образом этому требованию отвечает структура нейролептиков — фенотиазинов:

Структура, подобная производным фенотиазина, наблюдается не только в рядах нейролептиков, но и среди некоторых сосудорасширяющих средств, близких к группе нейролептиков—производных дифенилбутирилпиперидина (прениламин, дифенилпропиламин), а также среди нафталенсульфонамидов. Все эти соединения оказываются активными блокаторами кальмодулина.
Пока неясно, какую роль играет взаимодействие психотропных препаратов с кальмодулином в оформлении спектра их фармакологической активности. Мнения исследователей в этом вопросе расходятся. Одни считают, что блокада нейролептиками кальмодулина связана с их антипсихотическим действием [Sulser, Robinson, 1978], другие не усматривают такой прямой корреляции [Hidaka et al., 1980]. Можно предполагать, что целый ряд биохимических процессов, важных для функционирования организма и мозга, меняется в результате блокады кальмодулина. Примером может служить и воздействие нейролептиков на дофамин чувствительную аденилатциклазу, которое подвергается существенному изменению под влиянием кальмодулина. Сотрудник лаборатории Г. Н. Балденков исследовал действие ряда нейролептиков и местных анестетиков на дофамин-чувствительную аденилатциклазу в присутствии и в отсутствие кальмодулина (табл. 27). При этом было обнаружено, что влияние на аденилатциклазу зависит в значительной степени от взаимодействия препаратов с кальмодулином.
Как видно из таблицы, нейролептики ослабляют активирующее действие кальмодулина в присутствии ионов Са2+. В опытах на мембранах этот эффект нейролептиков выражен слабее, чем в отношении солюбилизированного фермента.
Нейролептики блокируют кальмодулин в сравнительно высоких концентрациях (1-10-6— 1Т0_4М), в то время как их связь с Д—дофаминовым рецептором осуществляется в значительно более низких концентрациях.
Такое же блокирующее действие на кальмодулин оказывают и Другие препараты, не обладающие нейролептической и психотропной активностью,— некоторые местные анестетики, сосудорасширяющие и пр.
В ряду нейролептиков разной химической структуры нет четкой корреляции между силой их психотропного действия и влиянием на кальмодулин. Так, группа производных бутирофенона слабее фенотиазинов и тиоксантенов блокирует кальмодулин, хотя обладает высокой нейролептической активностью.
Таблица 27. Влияние взаимодействии нейролептиков с кальмодулином на активность дофаминчувствительной аденилатциклазы (ДА-АЦ) нз стриатума мозга

* Разница с эффектом КМ статистически достоверна.
Интерес представляет некоторый параллелизм между влиянием препаратов на кальмодулин и дофамин чувствительную аденилатциклазу. Атипичные нейролептики (сульпирид, клозапин), не вызывающие побочных экстрапирамидных нарушений, не блокируют дофамин чувствительную аденилатциклазу и не взаимодействуют с кальмодулином, возможно потому, что Д1-дофаминовый рецептор близок к Д 2-дофаминовому рецептору стриатума.
Все эти данные не позволяют пока усмотреть прямой связи между влиянием препаратов па кальмодулин и их психотропным действием. Скорее этот эффект в отношении кальмодулина сближается с особенностями влияния психотропных средств на мембрану и транспортные АТФазы. А роль этих свойств препаратов в формирования спектра активности психотропных соединений еще требует специального выяснения.
Таким образом, прогресс в расшифровке молекулярно-биологических механизмов фармакологических воздействий на психические функции демонстрирует многогранность эффектов данных групп препаратов в отношении как функций мозга, так и всего организма в целом.