Психотомиметические средства - фармакологическая регуляция психических процессов

Группа психотомиметических средств (которые нередко именуются также галлюциногенами, психодислептиками, психоделиками и др.) объединяют препараты различной химической природы, способные в небольших дозах вызывать нарушения психотического характера.
Исходя из особенностей возникающих психических нарушений, психотомиметические средства делят на две группы [Мильштейн, Спивак, 1971]:

1. вызывающие психотические, галлюцинаторные (шизофрено- подобные) нарушения без изменения сознания — истинные галлюциногены;

1. вызывающие психотические расстройства на фоне помраченного сознания различного типа.

Способность вызывать психотические нарушения является особенностью спектра действия первой группы препаратов, этот эффект они вызывают в небольших дозах, еще не влияющих на другие физиологические функции организма. Именно эта группа препаратов рассматривается как собственно психотомиметики.
Вещества второй группы обычно индуцируют психические нарушения в дозах, оказывающих общетоксическое действие на организм, нарушающих многие его функции. К ним относятся холинолитики (атропин и атропиноподобные вещества), противомалярийные средства, гормоны, сердечные гликозиды и другие препараты. Необходимо отметить, что многие лекарственные средства в определенных условиях могут вызывать психические нарушения, в том числе и психотропные средства — психостимуляторы, нейролептики и антидепрессанты, препараты ДОФА, особенно у людей пожилого и детского возраста, при наличии дополнительных ослабляющих факторов, поражениях мозга. Все же психотические нарушения под влиянием этих препаратов развиваются эпизодически, сравнительно редко. В то же время для психотомиметиков способность вызывать нарушения психики является постоянным и основным следствием их влияния на центральную нервную систему.
Исходя из этих положений Brawly, Duffield [1972] предложили несколько иную классификацию психотомиметических средств.

1. Препараты с известной (непсихотомиметической) фармакологической активностью, которые в необычно высоких дозах или в обычных дозах, но у лиц с повышенной чувствительностью к ним вызывают токсико-метаболические реакции в форме токсического поражения мозга, сопровождающегося психическими нарушениями. Психотомиметическая активность этих веществ обусловлена не профилем их фармакологической активности, а изменением метаболизма мозга или других тканей. К данной группе относятся самые различные лекарственные препараты — сульфаниламиды, антибиотики, гормоны, сердечные гликозиды, фенацетин, дисульфирам (антабус, тетурам), метиловый и этиловый спирт, промышленные яды.
2. Вещества второй группы (делирианты) вызывают психические нарушения на фоне помраченного сознания чаще всего по типу делирия без изменения метаболических процессов в мозге. К данной группе относятся холинолитики — атропин, фенциклидин, проциклидин, бензтропин, тригексифепидил и др. Помимо делирия, эти вещества могут вызывать сонливость, дисфории, ажитацию, галлюцинаторные переживания, снижение памяти.
3. Вещества третьей группы (истинные галлюциногены) индуцируют расстройства психики в силу присущего им профиля нейро-фармакологической активности. Они не связаны с нарушением метаболизма и не сопровождаются нарушениями сознания.

Спектр действия психотомиметиков на человека хорошо изучен [Столяров, 1964- Смитис, 1967- Анохина, 1975- Матвеев, 1976- Stoll, 1947- Stillman, Wilette, 1978]. В отличие от других групп психотропных препаратов действие истинных психотомиметических средств не является избирательным, при этом страдают все вид жизненного опыта, все сферы психической деятельности.

В действии психотомиметиков можно выделить, несколько стадий;

1. вегетативные нарушения;
2. изменения восприятий по типу иллюзий, метаморфопсий, изменения окраски реальных предметов- нарушения восприятия времени;
3. психотические нарушения с галлюцинаторными переживаниями.

Введение ЛСД в крайне малых дозах (1—2 гаммы на 1 кг веса) вызывает у здоровых характерную картину психоза. Ему предшествует период вегетативных нарушений, которые развиваются через 30—60 мин после приема препарата внутрь или через 10—15 мин после его внутривенного введения. При этом отмечается головокружение, головная боль, учащенное сердцебиение, повышение артериального давления, расширение зрачков, потливость, дрожание век, пальцев рук. Вслед за этим появляются первые признаки психоза, которые достигают максимума через 3 ч. Вначале нарушаются зрительные восприятия- цвета приобретают необычную яркость, как бы выходят за рамки предмета- предметы становятся более рельефными, лица — выразительнее, жесты — театральными. Нарушается «схема тела», иногда отмечается необыкновенная легкость в теле. Появляются метаморфопсии, когда очертания и форма предметов искажаются. Ускоряется течение времени (реже оно замедляется). Настроение обычно приподнятое.
На этом фоне затем развиваются яркие зрительные галлюцинации нередко фантастического содержания, которые могут сочетаться со слуховыми, обонятельными, тактильными галлюцинациями. Мышление замедленно, затруднено- отмечается неожиданность, нелогичность ассоциаций. Могут развиваться и острые бредовые психозы с тревогой, страхами, депрессией. Психоз обычно длится несколько (6—8) часов, лишь иногда отмечается затяжное течение психоза, как правило при наличии предшествующих изменений личности и психических нарушений.
Первые исследования психотомиметиков касались препарата, полученного из мексиканского кактуса и названного Lewin мескалином. Он был выделен в чистом виде в 1894 г. и синтезирован в 1919 г. Однако его психотомиметические свойства выражены сравнительно слабо. Дозы мескалина, вызывающие психотомиметическое действие, в тысячи раз больше, чем ЛСД. Только открытие в 1947 г. [Hofmann, Stoll [Stoll, 1947- Hofmann, 1961] галлюциногенных свойств диэтиламида лизергиновой кислоты (ЛСД-25, ДЛК) вызвало особый интерес к этому классу препаратов у специалистов разного профиля — химиков, физиологов, фармакологов, психиатров. Начался активный синтез и поиск новых препаратов, обладающих психотомиметическими свойствами. Они использовались в первую очередь для моделирования психозов, изучения биологического субстрата шизофрении и других психических расстройств. Их применение с лечебными целями в процессе психотерапии практиковалось лишь в некоторых странах- оно запрещено в СССР.
По химической структуре психотомиметики могут быть отнесены к различным классам веществ. Одна из классификаций психотомиметиков [Horibe, цит. по: Мильштейн, Спивак, 1971] базируется на учете химической структуры и механизмов действия препаратов:

1.Андренергические                                                                                                                                                                                    А. Содержащие индол

1. алкалоиды спорыньи,
2. производные триптамина,
3. другие алкалоиды.

Б. Не содержащие индол
II. Антихолинергические (холинолитические)

1. алкалоиды, содержащие атропин,
2. синтетические препараты.

III. Смешанная группа препаратов

В табл. 8 приведены примеры химической структуры наиболее известных психотомиметиков.
Спектр действия психотомиметиков хорошо исследован и в эксперименте. При этом были выявлены наиболее характерные эффекты, которые явились основой для разработки специальных тестов, с помощью которых можно проводить поиск психотомиметических веществ, исследовать их основные свойства. Психотомиметики: 1) индуцируют неправильное поведение животных (вращения, движения назад, кувырки, прыжки и пр.)- 2) повышают их двигательную активность- 3) нарушают выработку условных рефлексов- 4) повышают температуру тела- 5) вызывают расширение зрачка- 6) увеличивают частоту пульса и дыхания- 7) снижают потребление пищи- 8) оказывают влияние на гладкомышечные органы- 9) изменяют сухожильные рефлексы [Brawly, Duffield, 1972- Jacobs et al., 1977- Otis et al., 1978].
Как в клинике, так и в эксперименте на животных психотомиметики (истинные галлюциногены) способны вызвать пристрастие, что и делает опасным их использование в клинической практике даже для диагностических целей.
Полипептиды как потенциальные психотропные средства
Полипептиды, нейропептиды пока не нашли широкого применения в качестве психотропных лекарственных средств. Однако то внимание, которое уделяется им в последние десятилетия, обнаружение у них различных типов психо- и нейротропной активности, делают целесообразным краткое рассмотрение их свойств. Имеются основания полагать, что некоторые из них, частично апробированные в клинике, будут внедрены в практику как эффективные нейролептики, стимуляторы памяти, психостимуляторы и антидепрессанты.
Стимулом к всестороннему исследованию психонейротропных свойств некоторых пептидов послужили следующие научные события.
Таблица 8. Химическая структура психотомиметиков

1. Открытие опиатных рецепторов и эндогенных лигандов к ним в виде эндорфинов и энкефалинов, синтез которых уже дал новый класс биологически активных веществ.
2. Исследование субстанции Р — первого физиологически активного пептида, обнаруженного в чувствительных нервах и многих отделах нервной системы.
3. Обнаружение рилизинг-гормонов в гипоталамусе, которые обладают не только регулирующими свойствами в отношении эндокринных желез, но и определенным влиянием на функции ЦНС.
4. Выявление центральных эффектов у циркулирующих пептидных гормонов, например кортикотропина, соматотропина, вазопрессина, пролактина [Ашмарин и др., 1978- Клуша, 1978- Машковский, 1978- Лаврецкая и др., 1979- von Euler, Gaddum, 1931- Tacquet, Marks, 1976- Brownstein, 1978].

Конкретная физиологическая роль полипептидов, выделенных из нервной ткани, все еще недостаточно ясна. Имеются основания считать, что в составе центральной нервной системы есть несколько классов нейронов, использующих в качестве медиатора полипептиды. Помимо этого, пептиды играют модуляторную роль в мозге, действуя по типу местных гормонов и вызывая медленно развивающиеся и стойкие изменения в работе нейронов. При этом они могут оказывать влияние на функционирование основных медиаторных систем мозга. Неудивительно поэтому, что полипептиды обратили на себя внимание исследователей в качестве новой потенциальной группы веществ с нейропсихотропной активностью.
Проведенные специальные исследования с применением специальных наборов тестов показали, что короткие пептиды, в первую очередь гипоталамические рилизинг-факторы, тиролиберин, меланостатин, соматостатин, люлиберин, во многих тестах ведут себя как антидепрессанты или психостимуляторы.

Так, тиролиберин усиливал эффекты Л-ДОФА, вызывал у животных периоды агрессии и возбуждения, ослаблял наркотическое действие барбитуратов и алкоголя, усиливал центральное действие серотонина, норадреналина [Plotnikoff, 1974- Prange et al., 1974- Gonjet et al., 1975- Collu et al., 1977]. Причем спектр действия каждого гормона отличался своими особенностями. Меланостатин, например, активнее других подавлял эффекты оксотреморина и резерпина, усиливал действие фенамина и апоморфина. В спектре активности соматостатина и люлиберина присутствовал транквилизирующий эффект. Они уменьшали спонтанную активность животных, ослабляли аудиогенные судороги.
Помимо этого, у многих полипептидов из мозга, гипофизарных и гипоталамических гормонов, их фрагментов выявлена способность облегчать обучение, запоминание, индуцировать специальные формы поведения, сексуальные, пищевые, питьевые поведенческие реакции [Ашмарин и др., 1978- Кругликов и др., 1979- Лаврецкая и др., 1979- Комиссаров и др., 1981].
На основе экспериментальных данных предприняты попытки использовать нейропептиды в клинической практике. Имеются сообщения об успешном применении гипоталамических рилизинг-гормонов при лечении паркинсонизма, депрессий, шизофрении, нарушений памяти [Prange et al., 1974- Plotnikoff, Kastin, 1976- Kline et al., 1977- Lipton et al., 1978].
Однако широкого распространения они не получили в силу не очень выраженного терапевтического эффекта, а также из-за сочетания в их спектре действия высокой гормональной активности с психотропными свойствами. Попытка найти близкие по структуре пептиды, сохраняющие психотропные свойства, но лишенные гормональной активности, пока не увенчались успехом. Наибольшее признание нашло применение дериватов вазопрессина при расстройствах памяти, а гамма-эндорфина при шизофрении [Раевский и др., 1982- Р. И. Кругликов и др., 1983].
Несмотря на довольно большое количество работ по нейропептидам, многое в их спектре активности, механизмах действия остается неясным. Продолжает оставаться актуальным определение избирательности психотропного действия в каждой группе пептидов- выявление соотношений между психотропным действием и влиянием на память, внимание- обнаружение корреляций между химической структурой полипептидов и особенностями фармакологического действия сочетанием психотропных, анальгетических и других эффектов.
Именно исходя из указанных задач нами исследован ряд коротких пептидов, синтезированных в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР, Ленинградском государственном университете, Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР. Для изучения выбраны лишь пептиды, оказывающие стимулирующее действие на центральную нервную систему. Сделана попытка обнаружить связь между различными эффектами
этих пептидов, в том числе их влиянием на память, на медиаторные системы мозга, на мембраны нейронов. Сравнение проведено в четырех группах пептидов (табл. 9). При этом было выявлено несколько принципиально важных положений.
Прежде всего спектр стимулирующего действия пептидов неоднозначен у разных препаратов. Это проявляется как в наборе фармакологических свойств, так и в их взаимоотношениях с медиаторными системами мозга. Отмечены следующие варианты взаимодействия с дофамин- и норадренергическими медиаторными системами:
а)   стимуляция двух медиаторных систем в равной степени или с преобладанием одного из эффектов (тиролиберин, кортикотропин и его фрагменты)-
б)   стимуляция адренергической и угнетение дофаминергической (тафтсин)-
в)   угнетение адренергической и стимуляция дофаминергической системы (С-концевой фрагмент гастрина, меланостатин).
Таблица 9. Химическая структура изученных полипептидов

Это находит свое отражение и в спектре активности пептидов. В фармакологических тестах стимулирующее влияние на норадренергическую систему коррелирует со способностью веществ усиливать двигательную ориентировочную активность, потенцировать эффекты фенамина, ослаблять наркотическое действие барбитуратов, резерпина. Стимуляция дофаминовой системы обнаруживается в индукции стереотипного поведения животных, вращательного поведения при введении пептида в головку хвостатого ядра мозга, потенцировании эффектов апоморфина, Л-ДОФА, антагонизме с галоперидолом [Лаврецкая и др., 1980, 1981].
Весьма показательно сравнение таких пептидов, как тиролиберин, тафтсин и С-концевой фрагмент гастрина. Тиролиберин обладает довольно выраженными стимулирующими свойствами. Он вызывает оживление двигательной активности животных, их реакций на раздражители, а при введении в головку хвостатого ядра индуцирует вращательное поведение. Тиролиберин потенцирует эффекты фенамина, апоморфина, Л-ДОФА, ослабляет эффекты снотворных, резерпина.
У тафтсина, который ранее был известен только как стимулятор фагоцитоза, нами впервые выявлено стимулирующее действие в отношении центральной нервной системы [Лаврецкая, 1980, 1981]. Оно отличается двухфазностью: в первые 30 мин после введения выявляется возбуждающее влияние на поведение животных, а затем наступает мягкое седативное действие с двигательной заторможенностью, ослаблением реакций на раздражители- потенцированием эффекта снотворных. При введении в головку хвостатого ядра тафтсин не вызывает вращательного поведения или асимметрии позы. Тафтсин усиливает и продлевает эффекты фенамина и несколько ослабляет стереотипию, вызванную апоморфином и Л-ДОФА. Тафтсин стимулирует адренергические и подавляет дофаминергические системы мозга. Эти данные нашли подтверждение в исследованиях других авторов [Вальдеман, Козловская, 1981].
С-концевой фрагмент гастрина также обладает смешанным типом действия в отношении ЦНС. В отличие от тафтсина этот пептид оказывает седативное действие, вызывает заторможенность двигательной ориентировочной активности животных, существенно ослабляет их реакции на раздражители, подавляет реакции страха и агрессии. На этом фоне отмечаются и некоторые признаки возбуждения животных. При введении пептида в головку хвостатого ядра мозга крыс регистрируются асимметрия позы с поворотом головы и хвоста в контралатеральную сторону, а также отдельные вращения животных. Он подавляет эффекты фенамина, но усиливает и удлиняет эффекты апоморфина, Л-ДОФА и в то же время ослабляет каталептогенное действие галоперидола. Этот препарат подавляет адренергическую и стимулирует дофаминергическую медиаторные системы (табл. 10).
Интересно, что возбуждающие эффекты тафтсина блокируются фентоламином, что позволяет связывать их с влиянием на альфа- адренергические системы мозга. Двухфазное действие тафтсина мо-
жет зависеть от того, что его альфа-адренергическое влияние сравнительно короткое, в дофаминоблокирующее — более длительное.
Проведенное совместно с Институтом органического синтеза АН Латвийской ССР [Лаврецкая, Клуша и др., 1981] сопоставление поведенческих эффектов трипептидов, их стимулирующего действия и влияния на медиаторный обмен в мозге подтвердил указанные выводы- трипептиды изменяли содержание норадреналина, дофамина, серотонина, гомованилиновой кислоты в мозге крыс.
В нашей лаборатории изучено действие ряда пептидов стимулирующего типа, в том числе тиролиберина, тафтсина, С-концевого фрагмента гастрина, на активность дофамин-чувствительной аденилатциклазы из стриатума мозга. Показано, что они повышают активность фермента, а для выявления их эффекта требуется присутствие ионов Са2+ и блокада кальмодулина.
Другой вывод проведенных исследований полипептидов касается выраженности их стимулирующего действия. Необходимо подчеркнуть, что оно отличается мягкостью, что является понятным для препаратов эндогенного происхождения, постоянно присутствующих в мозге. Поэтому однократное введение животным внутрибрюшинно или внутривенно не всегда позволяет с определенностью ответить на вопрос о наличии стимулирующего эффекта. Более целесообразно в таких случаях использовать внутримозговое введение полипептида через вживленные канюли. Так, В. Е. Клуша применяет введение пептидов в желудочки мозга [1978]. Используемое нами введение препаратов в хвостатое ядро мозга позволяет в кратчайшие сроки выявить даже очень слабое влияние на: а) ЦНС и поведение в целом) на стриарную дофаминовую систему мозга. В последнем случае отмечается вращательное поведение животных или асимметрия позы.

Таблица 10. Некоторые фармакологические эффекты трех активных нейропептидов

Рис. 2. Влияние нейропептидов па активность нейронов моллюска Helix pomatia
Интерес представляют результаты сопоставления общих фармакологических, поведенческих эффектов полипептидов с их влиянием на память. До сих пор остаются не совсем ясными взаимоотношения между психостимулирующим действием различных веществ и их влиянием на процессы памяти. Нами не выявлено строгого параллелизма между этими двумя эффектами в спектре действия изученных нейропептидов. Препараты с более выраженными стимулирующими свойствами оказывались менее эффективными стимуляторами обучения крыс в Т-образном лабиринте с положительным подкреплением или в камере с отрицательным подкреплением. Например, фрагменты кортикотропина оказывали слабое стимулирующее действие на ЦНС и заметно облегчали обучение. В то же время тиролиберин, наиболее сильный стимулятор из всех изученных пептидов, существенно слабее влиял на обучение, чем препараты АКТГ или лизин-вазопрессин.
Изменение трансмембранного потенциала (ТМП) и импульсной активности нейронов под влиянием тафтсина (I), тиролиберина и ЛКТГ4-10 в концентрации 1 • 10-6 м

Отмечено некоторое соответствие между наличием в спектре действия пептидов дофаминостимулирующих свойств и их облегчающим влиянием на обучение. Все препараты, показавшие в эксперименте дофаминомиметическое действие, одновременно улучшали обучение животных. И в то же время тафтсин, проявивший дофаминоблокирующие адреностимулирующие свойства, не ускорял обучение крыс. Он лишь уменьшал латентный период и время реакции за счет общего возбуждающего действия и повышения двигательной активности крыс. Наиболее активный пептид памяти лизин-вазопрессин оказался в наших экспериментах дофаминостимулятором, он потенцировал эффекты апоморфина, Л-ДОФА, а при введении в головку хвостатого ядра вызывал асимметрию позы и отдельные вращательные движения крыс.
И все же нельзя отметить прямой зависимости между выраженностью дофаминостимулирующего действия и влиянием веществ па память. Так, в спектре действия тиролиберина сильное дофаминомиметическое влияние сочетается со слабым облегчением обучения. И напротив, фрагменты кортикотропина при слабой стимуляции дофаминовых систем мозга оказывают более выраженное облегчающее действие на обучение. Видимо, дофаминовый механизм — не единственный и не главный в осуществлении мнестических эффектов полипептидов.
Следующее важное наблюдение касалось действия полипептидов на активность нейронов. В опытах, проведенных совместно с сотрудниками института П. М. Балабаном и И. С. Захаровым [Лаврецкая и др., 1981] на идентифицированных, спонтанно активных нейронах моллюска (V-3, V-11 и др.), было обнаружено, что все пептиды стимулирующего действия однотипно меняют активность нейрона. В концентрации 10_6 М эти вещества вызывают увеличение частоты спонтанной импульсной активности нервных клеток. Такая активация прямо связана с изменением величины потенциала покоя мембраны, деполяризационным сдвигом (рис. 2).
Интересно, что тафтсин оказывает двухфазное действие и на нейроны. В концентрации 1 -10-6 М он вначале вызывает деполяризационный сдвиг потенциала покоя и увеличение спонтанной импульсной активности, а затем наблюдается гиперполяризация мембраны и уменьшение импульсной активности ниже исходного уровня.
Таким образом, стимулирующее действие нейропептидов имеет несколько механизмов, в частности выявлены медиаторный и мембранный механизмы осуществления эффектов этих препаратов, что находит свое отражение и в многоплановости их стимулирующего влияния на ЦНС.
Экспериментальные исследования расширили знания о физиологических и фармакологических эффектах нейропептидов. Однако вопрос об их применении в клинике пока нельзя считать окончательно решенным. Для внедрения их в практику требуются усилия химиков-синтетиков с целью решения проблемы синтеза достаточно больших количеств активных нейропептидов, а также специалистов различного профиля для дальнейшего углубления наших знаний о спектре и механизмах действия пептидов на центральную нервную систему и другие органы и ткани. Несомненна привлекательность такого рода препаратов, содержащихся в мозге, обладающих мягким действием в небольших дозах и не вызывающих нежелательных побочных эффектов. Уже сейчас в некоторых случаях может быть использован тиролиберин для лечения депрессивных состояний, особенно при наличии гипофункции системы гипоталамус—гипофиз— щитовидная железа. Тафтсин и близкие соединения могут быть рекомендованы при депрессивных и астенических состояниях, когда одновременно отмечается снижение иммунореактивности организма. Полезным также должен стать поиск аналогов психоактивных рилизинг-факторов и гормонов, которые сохраняли бы психотропную активность и были бы лишены гормональных свойств. Именно по- такому пути идет поиск нейропептидов с нейролептическими эффектами и нейропептидов памяти.