Места связывания антидепрессантов - фармакологическая регуляция психических процессов

После открытия специальных дофаминовых рецепторов для нейролептиков, бензодиазепиновых рецепторов начались интенсивные поиски мест связывания в мозге и для других групп препаратов. Это направление исследований оказалось продуктивным, и для разных типов нейропсихотропных средств найдены специфические места связывания. В частности, для антидепрессантов выявлена высокая плотность мест связывания в гипоталамусе, хвостатом ядре, черной субстанции, гиппокампе [Raisman et al., 1979, 1980- Gross et al., 1981- Brunello et al., 1982- Rainbow et al., 1982- Langer, Raisman, 1983]. llo всей вероятности, имеется несколько различных мест связывания антидепрессантов. В настоящее время наиболее полно исследованы места связывания имипрамина и дезметилимипрамина (дезипрамина).
Меченый 3Н-имипрамин специфически связывается мембранами мозга и тромбоцитов. В мозге места связывания имипрамина находятся в пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов и участвуют в регуляции механизма обратного захвата серотонина. Плотность мест связывания имипрамина неодинакова в различных областях мозга. Так, для гипоталамуса, гиппокампа и хвостатого ядра найдены следующие характеристики: соответственно Кд равно 6,7±1,0- 7,6±1,9- 4,2±1,2 нМ- Вмакс равно 500± ±57- 301 ±52- 263±50 фмоль/мг белка. Интересно, что трициклические антидепрессанты с разной активностью подавляют специфическое связывание 3Н-имипрамина: 1С50 для имипрамина равно 23, для дезипрамина — 300, доксепина — 150 нМ- атипичные антидепрессанты неактивны в этих экспериментах [Raisman et al., 1980- Hrdina et al., 1980- Briley et al., 1980]. Угнетение трициклическими антидепрессантами специфического связывания 3Н-имипрамина носит конкурентный характер. С помощью оптических изомеров пароксетина и фемоксетина показана стереоселективность такого ингибирования [Langer, Raisman, 1983].
Тесная связь мест связывания меченого имипрамина с механизмом обратного транспорта серотонина позволила предположить, что эти места находятся на пресинаптической мембране серотонинергических нейронов в непосредственной связи с местом, модулирующим захват серотонина. По существу, 3Н-имипрамин метит места транспорта серотонина [Gross et al., 1981- De Montigny, 1981- Brutiello et al., 1982]. Последнее положение было доказано в специальном исследовании с меченными тритием нетрициклическими блокаторами захвата серотонина — норзимелидином и пароксетином. Эти препараты метили те же места на мембране, что и 3Н-имипрамин. На основе этих исследований Langer, Baisman [1983] считают возможным наличие специального места (рецептора), регулирующего обратный захват серотонина, так же как пресинаптические ауторецепторы регулируют выброс медиатора. Места связывания имипрамина, видимо, составляют единое целое с этим рецептором обратного захвата серотонина.

Известно, что тромбоциты обладают механизмом захвата серотонина, который по всем характеристикам близок к нейрональному. И в тромбоцитах обнаружены места специфического связывания 3Н-имипрамина. При этом выявлено, что связывание меченого имипрамина с мембранами тромбоцитов является надежным маркером эндогенной депрессии. У больных монополярными депрессивными психозами обнаружен низкий уровень мест связывания 3Н-имипрамина (табл. 18). Этот заниженный  показатель существенно не менялся в светлые промежутки, при отсутствии депрессии, а также при успешном лечении. Можно предполагать в связи с этим, что низкий уровень связывания тромбоцитов с имипрамином, т. е. сниженное количество соответствующих рецепторов, является генетически детерминированным признаком, свидетельствующим о предрасположенности к депрессии.
Таблица 18. Характеристика мест связывания 3Н-имипрамина в тромбоцитах больных депрессией и здоровых лиц

Места связывания дезипрамина существенно отличаются от рецепторов имипрамина. Они расположены в пресинаптических окончаниях норадренергических нейронов и нервов и связаны с механизмом обратного захвата норадреналина. Места специфического, высокоаффинного связывания 3Н-дезипрамина имеются как в мозге, так и на периферии в окончаниях норадренергических нервов. Распределение и плотность мест связывания имипрамина и дезипрамина также существенно различаются (табл. 19).
Химическая симпатэктомия с помощью 6-оксидофамина резко уменьшает места связывания дезипрамина и не влияет на связывание имипрамина. К таким же результатам приводит хирургическая симпатическая денервация сердца или слюнных желез крысы: при этом резко уменьшается плотность мест связывания дезипрамина [Hrdina et al., 1981- Jahkel et al., 1982- Langer et al., 1982- Lee et al.,1982].
Если серотонин угнетает специфическое связывание имипрамина, то норадреналин и другие субстраты нейронального захвата норадреналина не влияют или мало влияют на связывание дезипрамина. Это дает основания полагать, что места связывания дезипрамина имеют функциональную связь с местами транспорта норадреналина, но не составляют единое целое с местами распознавания этого медиатора. Все препараты, способные блокировать обратный захват норадреналина, подавляют специфическое связывание дезипрамина.

Таблица 19. Сравнительные данные о распределении и плотности мест связывания 3Н-имипрамина и 3Н-дезипрамина у крыс |Langer, Raisman. 1933]

Пока мало данных о местах связывания других антидепрессантов. Однако уже сейчас имеются основания предполагать наличие таких мест и для некоторых других препаратов. В то же время часть антидепрессантов, видимо, связывается с местами, обнаруженными для имипрамина и дезипрамина. Результаты исследования мест связывания последних препаратов указывают на тесное взаимодействие двух механизмов опосредования эффектов антидепрессантов: медиаторного и специфического рецепторного. Более того, данные о рецепторах антидепрессантов подтверждают, дополняют и детализируют прежние представления о преимущественном участии двух медиаторных систем — норадренергической и серотонинергической — в обеспечении основных эффектов этой группы фармакологических препаратов.
И все же, несмотря на несомненный прогресс в раскрытии механизмов осуществления антидепрессивного действия лекарственных средств, многое еще не ясно и требует уточнения. Наиболее важной задачей является выявление связи между отдельными эффектами антидепрессантов на молекулярном уровне и спектром их активности в клинике и эксперименте на целостных животных. Как практически, так и теоретически значимо уточнить, какое (медиаторное или рецепторное) действие антидепрессантов обеспечивает их тимолептические, седативные, стимулирующие свойства, побочные эффекты. Эта же информация позволит получить сведения об организации и регуляции эмоциональной сферы психической деятельности в норме, а также о сдвигах, лежащих в основе аффективных нарушений.
Особый интерес представляет выяснение соотношения между эффектами острого и хронического введения антидепрессантов в организм. Обнаруженное несовпадение результатов однократного и длительного применения антидепрессивных средств, а иногда и прямо противоположный их характер со всей очевидностью обнажают сложность существующих регуляторных механизмов, их многоплановость. Требуются еще значительные усилия, чтобы уточнить, какой механизм первоначально включают антидепрессанты, а какие образования и системы вовлекаются вторично.