Характеристика спектра действия психотропных средств - фармакологическая регуляция психических процессов

ХАРАКТЕРИСТИКА СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ ОСНОВНЫХ ГРУПП ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Понятие спектра активности психотропных препаратов интегрирует сведения о разных уровнях их действия.
Прежде всего оно включает данные о влиянии той или иной группы препаратов на определенные, патологически измененные сферы психической деятельности человека. Важность этого основного критерия оценки спектра действия психофармакологических агентов вытекает из их главного назначения, необходимости избирательного влияния на психопатологические сдвиги. В него входят также данные о воздействии на психические функции здорового человека. Оно аккумулирует и сведения о нежелательных побочных эффектах препаратов, вытекающих из особенностей их фармакологического профиля.
В нем учитывается и воздействие на поведение, функции центральной нервной системы животных, а также основные механизмы действия на молекулярном уровне. Исходя из этого интегративного понятия о спектре действия препарата, вырабатываются более детальные показания для их применения при различных болезненных нарушениях. Адекватный выбор препарата всегда предусматривает тонкий анализ и сопоставление двух сложных явлений: а) спектра активности медикамента и б) структуры имеющихся психопатологических нарушений. В настоящее время появляется возможность дополнить этот анализ данными о механизмах действия препаратов.
Следует отметить, что понятие о спектре действия психотропных средств претерпело в последние годы существенные изменения. Многолетний опыт их применения, экспериментального изучения, раскрытие некоторых важных механизмов осуществления их эффектов внесли существенные поправки в прежние представления. Поэтому и целесообразно заново сформулировать современное понимание спектра активности разных групп психотропных препаратов.

Нейролептики, или антипсихотические средства

В настоящее время в группу нейролептиков относят препараты различной химической структуры, обладающие способностью оказывать антипсихотическое действие и нормализовать патологически измененные поведенческие реакции.
В начале эры психофармакологии основным свойством этой группы препаратов считали способность вызывать особое угнетение центральной нервной системы, снижение психической активности, психоаффективное безразличие без снотворного действия и потери критических возможностей. Такое состояние Delay и назвал нейролепсией. Название группы «нейролептики» сменило старое наименование «нейролептики», которое давало неверное представление о «параличе» психических функций. Так же неадекватным оказалось название «большие транквилизаторы». Оно указывало на общность двух групп препаратов — нейролептиков и транквилизаторов (последние называли «малые транквилизаторы») — и устанавливало между ними лишь количественные различия, что не соответствовало полученным позднее данным. Открытые впоследствии важные и принципиальные различия в механизмах и спектре активности этих групп препаратов свидетельствовали о необходимости их разделения, а наименования «большие» и «малые» транквилизаторы исчезли из употребления, сам термин транквилизаторы остался лишь для второй группы веществ.
В настоящее время наиболее широко применяются два названия рассматриваемой группы препаратов — «нейролептики» и «антипсихотические средства». Последнее наиболее точно отражает основную направленность действия препаратов. Название «нейролептики» сохраняется скорее традиционно. Только первые вошедшие в практику нейролептики — алифатические производные фенотиазина (хлорпромазин-аминазин, левомепромазин-тизерцин) и алкалоиды раувольфии — обладали способностью вызывать выраженную «нейролепсию», основным проявлением которой является психоаффективная индифферентность.
Именно поэтому Delay [1961], характеризуя группу нейролептиков, указывал на следующие основные ее свойства: 1) вызывают состояние особого психоаффективного безразличия, двигательной заторможенности- 2) купируют состояние возбуждения- 3) воздействуют на острые и хронические психозы- 4) вызывают развитие диэнцефальных и экстрапирамидных синдромов- 5) оказывают первичное воздействие на подкорковые образования.
Все это было верно для первых нейролептических препаратов и соответствовало уровню знаний того периода об их механизмах действия. В дальнейшем с появлением большого числа новых нейролептических средств, производных фенотиазина, бутирофенона, тиоксантена и др. стало ясно, что своеобразный седативный эффект не является обязательным для всей группы, он имеется лишь у ограниченного числа препаратов. А облигатным свойством препаратов является их антипсихотическое действие.
Последнее, с нашей точки зрения, включает два эффекта: 1) способность блокировать, редуцировать психопатологическую симптоматику, галлюцинаторно-бредовые расстройства- 2) нормализующе действовать на патологически измененное поведение различного генеза.
Последнее свойство нейролептиков некоторые авторы называют «общим» действием, а первое — «избирательным» [Авруцкий, 1964].
Помимо обязательного антипсихотического эффекта, в спектр действия нейролептиков входят также: а) седативный- б) транквилизирующий эффекты- в) способность потенцировать действие снотворных, седативных, анальгетических препаратов- г) центральное и периферическое адрено- и холинолитическое, антигистаминное, антисеротониновое действие- д) способность стимулировать синтез пролактина- е) вызывать побочные экстрапирамидные нарушения. Еще раз необходимо подчеркнуть, что перечисленные эффекты не обязательно имеются в спектре активности каждого современного нейролептического препарата. Они могут отсутствовать или их выраженность колеблется в довольно широких пределах — от легкой степени до значительной. В зависимости от представленности указанных свойств нейролептики проявляют дополнительные фармакологические виды действия или побочные эффекты- в связи с этим меняется сфера их применения.
В химическом отношении нейролептики включают несколько классов соединений: 1) производные фенотиазина: а) с алифалической боковой цепью, б) с пиперазиновым кольцом в боковой цепи,
в)   с ниперидиновым кольцом в боковой цепи, 2) производное бутирофенона, 3) группа дифенилбутилпиперидинов, 4) производные тиокстантена, 5) производные индола, 6) производные дибензазепина, дибензотиепина, дигидродибензазепина, 7) производные бензамида.
В табл. 3 представлена химическая структура основных представителей перечисленных групп нейролептических препаратов.
Производные фенотиазина остаются наиболее популярными и широко используемыми в практике- они продолжают занимать центральное место в группе нейролептических средств. Число синтезированных и изученных соединений фенотиазинового ряда уже в конце 60-х годов составляло более 10 тыс. [Usdin, Forrest, 1976, 1977]. Интерес к поискам активных соединений в этом ряду в значительной степени угас в связи с тем, что потенциальные возможности ряда считаются, по-видимому, исчерпанными. Тем не менее синтезированное большое количество соединений позволило проводить подробный анализ связи между структурой и действием фенотиазинов. Так, было установлено, что основные свойства нейролептиков определяются тремя компонентами их молекулы: 1) ароматической частью (фенотиазиновым кольцом), 2) углеводородной цепью при атоме азота (R10) и 3) заместителями при атоме углерода, занимающем второе положение (В2).

Таблица 3. Химическая характеристика группы нейролептиков


ТаблицаЗ (продолжение)

Ароматическая часть определяет липофильные свойства препаратов, их способность проникать через биологические мембраны. Варьирование длины углеводородной цепочки при атоме азота сказывается на свойствах препаратов- оптимальной является пропильная цепочка. При наличии алифатической боковой цепи в положении R10 препараты обладают сильными седативными свойствами и умеренно или слабо выраженными антипсихотическими. Введение в эту цепочку пиперазинового кольца резко усиливает аптипсихотическую активность препаратов и ослабляет седативный компонент в спектре их действия. Пиперидиновое кольцо в боковой цепи также видоизменяет выраженность и спектр активности вещества. При этом нейролептические препараты приобретают «сметанный» тип активности, который включает: а) слабое или умеренное антипсихотическое действие, особое корригирующее влияние па поведение, сферу влечений- б) слабо или умеренно седативное, транквилизирующее- в) антидепрессивное, тимолептическое действие.
При заменах в положении R2 фармакологическая активность нейролептиков нарастает в следующей последовательности: H
Имеет значение и стереоконфигурация фенотиазинового кольца, расположение колец в одной плоскости или в двух плоскостях, угол пересечения плоскостей, наружных колец. Плоская структура молекулы характерна для нейролептиков, расположение под углом — для препаратов со свойствами антидепрессантов [Дашевский, 1981- Ferris et al., 1976].

Группа производных бутирофенона по химической структуре резко отличается от всех других пейролептиков отсутствием трициклического строения. При изучении более 5000 синтезированных соединений [Janssen el al, 1966, 1967, 1979] были выявлены определенные закономерности в связях между химической структурой и фармакологической активностью в ряду бутирофенонов. По мнению исследователей, для обеспечения наибольшей нейролептической силы препаратов необходимо наличие неразветвленной пропильной цепочки между атомом азота и обязательной карбонильной группой, присутствие пиперидинового, а не иного гетероцикла или нециклической аминогруппы, наличие атома фтора в п-положении бензольного кольца у карбонильной группы (см. табл. 3).
Близка по структуре к бутирофенонам и группа дифенил бутил-пиперидинов, предложенная также Janssen с соавторами [1967]. Наибольшее распространение получили препараты этой группы пимозид, флушпирилен, пенфлуридол, обладающие продленным нейролептическим эффектом и выраженной антипсихотической активностью.
Тиоксантены были получены в конце 50-х годов при попытке модифицировать структуру фенотиазинов. В отличие от последних молекула тиоксантенов в 10-м положении вместо азота содержит атом углерода, а связь между этим атомом углерода и боковой цепью двойная. Как и в случае фенотиазинов, нейролептическая активность тиоксантенов увеличивается при введении во втором положении R2: хлор — метокси — ацетил — трифлуорметильной групп. Включение пиперидинового кольца в боковую цепь, цис- и трансизомерные формы препаратов в отношении расположения боковой цепи также сказывается на спектре действия, выраженности седативных и антипсихотических свойств тиоксантенов. Закономерности те же, что и в случае фенотиазинов.
Производные индола включают алкалоиды раувольфии, в частности резерпин, а также карбидин [Барков, 1973- Раевский, 1976]. Алкалоиды раувольфии в качестве нейролептических препаратов в значительной степени потеряли свое значение. Они применялись в первые годы развития психофармакологии, когда арсенал нейролептических средств был невелик. Спектр их активности, включающий седативный и слабый антипсихотический эффекты, подобен действию алифатических производных фенотиазина. Появление в дальнейшем большого числа эффективных нейролептиков с разнообразным спектром активности резко сократило сферу применения алкалоидов раувольфии, которая с учетом их гипотензивного эффекта ограничивается сосудистыми психозами, психопатологическими нарушениями в пожилом и позднем возрасте.
Большой практический и теоретический интерес представляют сравнительно новые группы нейролептиков трициклической структуры — производные дибензазепина, дибензотиепина, оксипротепина, дигидродибензазепина. Среди них были обнаружены нейролептические препараты с особым спектром активности- они оказывали антипсихотическое действие без побочных экстрапирамидных нарушений. Близки к ним по типу активности и производные бензамида, в частности сульпирид. В то же время среди дибензазепинов имеются и вещества с типичными для классических нейролептиков свойствами. Как видно, из табл. 3, производные бензамида также резко отличаются по химической структуре от большинства нейролептиков трициклической природы.
Таким образом, в настоящее время нейролептические препараты уже не представляют столь однородной в химическом отношении группы, они включают вещества различной химической структуры. И это, по существу, требует новых исследований связи «структура-действие»- прежние данные не в состоянии объяснить закономерности проявления нейролептической активности в определенных рядах соединений. Требуются, по-видимому, принципиально новые подходы к решению этой актуальной задачи.

Варианты спектра действия нейролептиков.

Типичные и атипичные нейролептики

Как уже подчеркивалось выше, для клинических и экспериментальных целей целесообразно разделение каждой группы препаратов не только по химической структуре, но и по спектру активности, а также по скорости развития эффектов. В случае нейролептиков это разделение проводится нами следующим образом (см. табл. 2):

1. Нейролептики с преимущественно сильным седативным действием: а) производные фенотиазина с алифатической боковой цепью (хлорпромазин, левомепромазип)- б) алкалоиды раувольфии (резерпин).
2. Нейролептики с преимущественно мощным антипсихотическим действием: а) производные фенотиазина с пиперидиновым кольцом в боковой цепи (трифлуперазин, тиопроперазин, флуфеназин)- б) производные бутирофенона (галоперидол, трифлуперидол;

в)             производные дифенилбутилпиперидина (пимозид, флушпирилен, пенфлуридол)- г) производные тиоксантена с пиперазиновым кольцом в боковой цепи (клопентиксол, флупентиксол).

1. Нейролептики со смешанным спектром действия: а) производные фенотиазина с пиперидиновым кольцом в боковой цепи (тиоридазин)- б) тиоксантены с алифатической боковой целью (хлорпротиксен)- в) производные дибензазепина и бензамида (клозапин, сульпирид).

Следует подчеркнуть, что спектр действия дибензазепинов, бензамидов еще недостаточно полно охарактеризован. Связано это в основном с небольшой длительностью их клинического применения, ограниченным количеством введенных в практику препаратов этих групп химических соединений. Именно с данным обстоятельством связаны и некоторые противоречия в оценке эффективности этих препаратов различными исследователями в клинике, в описании конкретных фармакологических эффектов в экспериментах на животных. Например, наряду с высокой оценкой антипсихотической активности клозапина в ряде стран американские исследователи пришли к выводу об отсутствии у этого препарата преимуществ перед тиоридазином — пиперидиновым производным фенотиазина, имеющим большую историю практического применения [Lipton et al., 1978- Buckman, 1981]. В литературе до сих пор появляются противоречивые данные об отношении клозапина и сульпирида к эффектам апоморфина в экспериментах на животных, что позволяет характеризовать их дофаминоблокирующее действие на молекулярном уровне [Jenner et al., 1981].
В то же время исследование в клинике и эксперименте указанных нейролептических препаратов дало новый материал о варьировании спектра активности в группе нейролептиков, выявило принципиальные отличия этих веществ от классических, типичных нейролептических препаратов. Дело в том, что до появления последних групп нейролептиков понимание основных свойств и спектра действия этой группы фармакологических агентов приобрело довольно четкую форму. Практика изучения всех предшествующих групп нейролептиков указывала на строгий параллелизм между выраженностью основной антипсихотической активности препаратов и представленностью в их спектре действия побочных экстрапирамидных эффектов. Чем сильнее было выражено психотропное лечебное действие нейролептиков, тем чаще развивались и более глубокие экстрапирамидные нарушения. В каждом случае это правило подтверждалось как в клинике, так и в эксперименте. У животных нейролептики с мощным антипсихотическим действием вызывали каталепсию, которая является моделью экстрапирамидного синдрома.
Таблица 4. Сравнительная фармакологическая активность нейролептиков в экспериментах на животных

Примечание. Хлорпромазин принят за эталон, его эффект оценивается как 1- оценка остальных препаратов представляет собой отношение дозы хлорпромазина к дозе данного препарата, вызывающей один и тот же эффект
Эти же  препараты наиболее активно блокировали все эффекты апоморфина — стереотипию у крыс и мышей, рвоту у собак. В табл. 4 приведены сравнительные данные по ряду эффектов нейролептиков в опытах на животных. Из нее видно, что препараты второй подгруппы — с сильным антипсихотическим действием — проявляют наибольшую активность в тестах каталепсии, блокады апоморфиновой стереотипии, противорвотного эффекта. Дозы этих препаратов, индуцирующие данные эффекты, в 5—200 раз меньше такой же дозы хлорпромазина.
Параллелизм антипсихотических и экстрапирамидных эффектов стимулировало раскрытие дофаминергических свойств нейролептиков и положило начало целому направлению биохимических, нейрофизиологических исследований дофаминовых систем мозга. Однако появление новых групп нейролептиков показало, что сочетание антипсихотических и экстрапирамидных эффектов не является строго обязательным. Исследование спектра активности этих новых нейролептиков, обнаружение в клинике выраженных антипсихотических свойств без заметных побочных экстрапирамидных нарушений заставили отнести их к так называемым атипичным нейролептическим препаратам. В дальнейшем оказалось, что и в эксперименте на животных указанные препараты имеют отличительные особенности. Специальные экспериментальные данные указывают и на определенные различия в механизмах и точках приложения действия типичных и атипичных нейролептиков в мозге.
Таким образом, условное деление нейролептиков на типичные и атипичные исходит из рассмотрения спектра их активности прежде всего в клинике. К типичным отнесены нейролептики, которые сочетают коррелирующие между собой антипсихотические свойства и побочные экстрапирамидные нарушения. В спектре действия атипичных нейролептиков антипсихотический эффект не сопровождается выраженными экстрапирамидными нарушениями. Экспериментальные фармакологические исследования, касающиеся группы атипичных нейролептиков, носят не столь однозначный характер. Вопрос о том, могут ли они индуцировать каталепсию у животных и блокировать апоморфиновую стереотипию, решается исследователями по-разному [Арушанян, 1982- Stille, 1974- Costall, Naylor, 1981]. Большая часть исследователей сообщают о том, что нетипичные нейролептики не вызывают каталепсию и крайне слабо воздействуют на эффекты апоморфина. Наши данные свидетельствуют о том, что препараты, которые принято относить к атипичным нейролептикам, вызывают каталепсию и блокируют апоморфиновую стереотипию, но в сравнительно больших дозах (см. табл. 4), в 5—10 раз превосходящих соответствующие дозы хлорпромазина.
Интересно, что к атипичным нейролептикам отнесены препараты различной химической структуры. Среди них — производное фенотиазина с пиперидиновым кольцом в боковой цепи— тиоридазин, дериваты дибензазепина — клозапин, бензамида — сульпирид. Пока отсутствуют определенные представления об особенностях химической структуры нейролептиков, обеспечивающих типичный и атипичный спектр их действия.

Скорость и длительность эффектов нейролептиков

Немаловажное значение имеет и скорость развития фармакологических эффектов нейролептических средств. Следует подчеркнуть, что в клинических условиях довольно хорошо прослеживается такая закономерность: седативный эффект пейролептиков проявляется в короткие сроки — через минуты, часы после первых введений препарата- антипсихотическое действие, коррекция поведения наблюдаются в более поздние сроки — через 7—20 дней после начала регулярного применения медикамента. Поэтому создается впечатление, что нейролептики первой подгруппы, у которых седативный эффект является превалирующим, относятся к препаратам срочного действия, а нейролептики второй подгруппы с преобладающим сильным антипсихотическим эффектом — к препаратам с медленно развивающимся эффектом. В действительности и у таких препаратов первой подгруппы, как хлорпромазин, седативный эффект развивается быстро, а антипсихотический — медленно. У препаратов второй подгруппы — трифлуперазина, тиопроперазина — седативный эффект представлен мало, а их антипсихотическое действие развивается несколько раньше, чем у первых препаратов в связи с его большей выраженностью Отсюда понятно применение нейролепти

ков первой подгруппы для скорого купирования возбуждения, острых аффективных расстройств. На этом основании целесообразно комбинировать препараты первой и второй подгрупп в случае острых и подострых аффективно-бредовых психозов. Седативное действие первых, при этом, развивается в короткие сроки и приводит к ослаблению, купированию аффективных расстройств. Затем присоединяется антипсихотическое влияние этих медикаментов и более мощное — препаратов второй подгруппы.
Особый интерес представляет продленный эффект некоторых нейролептиков, количество которых растет в связи с потребностями в них клинической психиатрии, специальными поисками в этом направлении. Длительность эффекта однократного введения препарата варьирует у таких нейролептиков от нескольких часов, суток до трех недель. Следует отметить, что интерес к ним клиники основан не только на возможности урежения приема препарата вплоть до одного в 20—30 дней, но и на более глубоком, качественно высоком и устойчивом терапевтическом действии. Продление эффекта нейролептиков достигается различными путями — синтезом соединений с особыми группировками, применением специальных компонентов и растворителей, замедляющих всасывание препарата. Наиболее широко применяются нейролептики продленного действия с выраженными антипсихотическими свойствами — флуфеназин-деканоат (модитен-депо), пимозид (орап), флушпирилен, пенфлуридол, флупентиксол и некоторые другие.
Экспериментальное исследование скорости развития эффектов нейролептиков и их длительности имеет свои особенности, а данные, полученные в клинике, не совсем совпадают с экспериментальными показателями. Так, в эксперименте на животных однократное введение нейролептика вызывает как каталепсию, блокаду апоморфинового действия, так и седативные эффекты, которые не всегда легко разделить. При этом скорости развития основных эффектов у нейролептиков разных подгрупп мало различаются. Для препаратов продленного действия характерна задержка в развитии их эффектов, а длительность последних увеличивается до нескольких суток. Интересно отметить, что и у человека скорость развития действия нейролептиков неодинакова и зависит от состояния, при котором предпринято введение нейролептических препаратов. При введении этих медикаментов здоровым их эффекты развиваются быстро, в том числе и экстрапирамидные, и седативные. Динамика действия нейролептиков на здоровых приближается к тому, что наблюдается в эксперименте на интактных животных. Поэтому скорость развития основных эффектов нейролептиков целесообразно изучать лишь в клинических условиях, при воздействии на определенные психопатологические нарушения. Именно в этих адекватных условиях удается вычленить отдельные компоненты в эффектах нейролептических препаратов и оценить скорость их развития.