Механизмы действия антидепрессантов - фармакологическая регуляция психических процессов

Механизмы действия антидепрессантов выяснены в меньшей степени, чем нейролептиков, и проблема эта характеризуется большей степенью сложности. Однако и в случае антидепрессантов несомненна преобладающая роль медиаторных и рецепторных воздействий в обеспечении основных эффектов препаратов данной группы.
С самого начала все антидепрессивные средства были разделены на две группы, исходя из превалирующего механизма действия:

1. трициклические антидепрессанты (или группа имипрамина), основной эффект которых связывали с блокадой обратного захвата норадреналина или серотонина- 2) ингибиторы МАО, усиливающие

воздействие медиатора на постсинаптические рецепторы за счет j уменьшения его разрушения моноаминоксидазой и накопления в синаптической щели [Лапин, 1964, 1966- Долженко, Комиссаров, 1981- Iversen, 1974- Brogden et al., 1979- van Rietzen, 1981]. Тем немение, с первых лет накопления опыта практического применения антидепрессантов было понятно, что это в значительной степени упрощенное понимание механизмов действия препаратов- оно не отражает всей сложности, многоплановости их клинических эффектов. Детальное изучение в клинике имипрамина и амитриптилина и близких к ним препаратов выявило существенные различия между ними и дало основания подразделять первую группу препаратов на подгруппы имипрамина и амитриптилина. Появление в 70-х годах атипичных антидепрессантов, слабо влияющих или не влияющих на  обратный захват медиаторов, еще больше усложнило проблему и потребовало специальных и целенаправленных исследований эффектов антидепрессивных средств на молекулярном уровне.
По современным представлениям, у антидепрессантов имеется несколько вариантов действия на медиаторные системы и рецепторы мозга. Причем даже один и тот же препарат может обладать не одним, а целым рядом эффектов. В табл. 16 представлены возможные варианты механизмов антидепрессивного действия препаратов.
Многообразие действия антидепрессантов на медиаторные системы мозга, рецепторы медиаторов отмечают многие исследователи [Вальдман, 1982- Машковский и др., 1983- Agnoli, 1978- Harper, Hubges, 1979- Gorka, Wojtasik, 1980- van Rietzen, 1981- Maj, 1982- Waldmeier, 1982- van Praag, 1983]. В работе Waldmeier, например, целенаправленно исследовано действие 18 антидепрессантов на дофаминовую систему мозга, которая в меньшей степени подвергается влиянию данной группы препаратов, чем норадрен- и серотонинергическая системы. Определялось влияние на содержание гомованилиновой кислоты до и после введения спиперона, на захват норадреналина и дофамина в мозге крыс до и после введения альфа- метилтирозина. По влиянию на обмен и захват дофамина все антидепрессанты разделили на 4 группы:

1. не влиял на эти показатели целый ряд препаратов (в том числе имипрамин, дезипрамин, доксепин, мапротилин, вилоксазин, доксепин);
2. обладали дофаминоблокирующим эффектом, подобно нейролептикам (тразодон, тримипрамин, кломипрамин, опипрамол, зимелидин);
3. вызывали увеличение выброса дофамина и торможение его обратного захвата (аминептин);
4. увеличивали захват дофамина (номифензин).

Таблица 16. Основные варианты действия однократной дозы антидепрессантов на медиаторные системы мозга

Примечание. В скобках указаны механизмы действия, обозначенные номером, согласно их перечислению в левой колонке таблицы.
Таким образом, почти для каждого препарата выявляется не один, а два или несколько механизмов действия на уровне медиаторных систем мозга. И все же внимательный анализ имеющихся Данных свидетельствует о преимущественной заинтересованности двух медиаторных систем — норадренергической и серотонинергической. Реже и в меньшей степени реагирует на действие антидепрессантов дофаминовая система мозга. Более того, различные эффекты антидепрессивных препаратов в итоге приводят к стимуляции норадренергической или серотониновой системы. Так, реципрокные взаимоотношения между этими двумя системами приводят к тому, что блокада серотониновых рецепторов некоторыми антидепрессантами может в итоге приводить к относительному преобладанию норадренергической медиаторной системы. К такому же конечному результату может вести блокада альфа2-адренорецепторов или бета-адреномиметическое действие препарата.
Естественно, что та последовательность эффектов, которая в итоге приводит к функциональному преобладанию той или иной медиаторной системы, не безразлична для оформления спектра активности каждого препарата.
Так, способность амитриптилина блокировать серотониновые рецепторы, видимо, в значительной степени обеспечивает его выраженную седативную активность. В то же время этот эффект при длительном введении амитриптилина, а также слабое воздействие на обратный захват норадреналина и серотонина приводят в итоге к определенному преобладанию норадренергической системы, что находит отражение в его антидепрессивном и слабом стимулирующем свойствах.
Седативные эффекты антидепрессантов связывают также с их блокирующим действием на альфа-адренорецепторы и гистаминовые рецепторы мозга [Berendsen et al., 1979- Nowak, 1980- Taylor, 1982- Racagni et al., 1983]. В мозге обнаружены два типа гистаминовых рецепторов — Н1, и Н2. Показано также, что меченный тритием доксепин связывается с популяцией H1- гистаминовых рецепторов. С этими же рецепторами вступают во взаимодействие и многие другие антидепрессанты [Kanof, Greengar, 1978- Figge et al., 1979- Schwartz et al., 1979- Diffley et al., 1980- Coupet, Szuchs-Myers, 1981]. В табл. 17 приведены показатели связывания нескольких наиболее известных антидепрессантов с альфа-адренорецепторами и гистаминовыми рецепторами в мозге.

Таблица 47. Взаимодействие антидепрессантов с некоторыми рецепторами в мозге

Примечание. Данные для вычисления lg Кг взяты из тех же работ, что и в табл 13
Высокий показатель сродства антидепрессантов к гистаминовому H1-рецептору дает основания полагать весомую роль этого взаимодействия для фармакологической активности данной группы препаратов. Однако значение его, как и самого гистамина в мозге, не совсем ясно [Young, 1982]. Более высокое сродство к гистаминовому рецептору препаратов с выраженными седативными свойствами (амитриптилина, доксепина) подтверждает возможность определенной связи между блокадой гистаминовых рецепторов и общеугнетающими эффектами в спектре активности антидепрессантов. В то же время не удается отметить четкой корреляции между блокадой гистаминовых рецепторов и клиническим эффектом антидепрессантов, при их хроническом введении в организм [Pandey et al., 1982].
Пока трудно определить роль взаимодействия антидепрессантов с альфа2-адренорецептором в мозге. Для большинства антидепрессантов обнаружено более низкое сродство к этому рецептору, чем к альфа-адренорецептору или гистаминовому H1-рецептору (см. табл. 17). В то же время атипичный антидепрессант миансерин выявляет высокое сродство к альфа2-рецепторам мозга, при этом он конкурирует с клонидином за это место связывания в мозге [Liebman et al., 1983]. С блокадой м-холинергических рецепторов связывают побочные эффекты ряда препаратов (амитриптилина, имипрамина) .