Механизмы действия психотропных средств - фармакологическая регуляция психических процессов

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ ДЕЙСТВИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ
Биологический субстрат психических заболеваний до настоящею времени остается недостаточно выясненным. Сведения о механизмах действия психотропных препаратов также отличаются неполнотой, а до последнего десятилетия были крайне скупы. Поэтому в первые годы развития психофармакологии действие психотропных препаратов адресовалось интегративным проявлениям психических расстройств, определенным синдромам-«мишеням», среди которых следует выделить:

1. аффективные нарушения психотического или невротического уровня (страх, гнев, злобность, тревога, депрессия);
2. связанные с ними двигательные нарушения (беспокойство, возбуждение, заторможенность, ступор);
3. расстройства восприятия и мышления (иллюзии, галлюцинации, изменение темпа мышления, сверхценные и бредовые идеи);
4. изменения личности.

Понимание путей, механизмов развития этих эффектов фармакологических препаратов было крайне ограниченным и примитивным. Однако с первых шагов в развитии психофармакологии отмечалось стремление исследователей перейти от феноменологического понимания свойств препаратов к расшифровке молекулярно-биологических основ их эффектов. Исследования велись и продолжают вестись широким фронтом. Изучается физиологический, морфологический, биохимический, гистохимический, рецепторный аспекты действия веществ на мозговые структуры и их функции. Достигнут существенный прогресс, многое в действии фармакологических агентов стало понятным, установленным. При этом происходило постепенное углубление знаний от самых общих представлений об основных областях мозга, где прежде всего выявляется эффект препарата, до уточнения деталей его взаимодействия с определенными медиаторными системами мозга, рецепторами и ферментами. При этом для каждой группы препаратов выявлены свои характерные механизмы действия на функции мозга. Одновременно происходит выяснение молекулярных основ самих мозговых функций, раскрытие особенностей их организации. В последнем случае фармакологические препараты служат тонким инструментом функционального анализа, позволяют всесторонне характеризовать физиологическую роль определенных популяций рецепторов, ферментов, детализировать организацию регуляции активности нейронов и систем мозга

Медиаторные и рецепторные механизмы действий психотропных средств

Нейролептики

В историческом аспекте внимание исследователей вначале было привлечено к действию нейролептических препаратов на ретикулярную формацию (РФ) мозг. Это было обусловлено двумя обстоятельствами, связанными с уровнем знаний того времени о функциях мозга и свойствах первых препаратов этой группы.
50-е годы ознаменовались волной открытий в области физиологии РФ мозга- особенно детально изучалась активирующая роль РФ. В нарушениях работы этого отдела ствола мозга стали искать причину многих психических заболеваний.
Введение в практику первых нейролептиков совпало по времени с развитием этих исследований. Обратила на себя внимание их способность прежде всего купировать возбуждение, подавлять энергетический заряд аффективных, психотических расстройств. Это указывало на возможное влияние препаратов на функции РФ.
И действительно, специальные электрофизиологические исследования подтвердили преимущественное влияние нейролептиков, в основном производных фенотиазина с алифатической боковой цепью и сильными седативными свойствами, на РФ ствола мозга. Этим объяснялись многие эффекты первых антипсихотических средств, в частности их способность ослаблять реакции коры, вегетативных центров, вызывать синхронизацию электроэнцефалограммы, блокировать аффективные реакции. Угнетением влияний РФ на таламические центры объяснялась возможность устранить с помощью нейролептиков тягостный психический компонент боли, ослабить болевые реакции. Позже с внедрением новых групп нейролептических препаратов, не обладающих выраженными седативными свойствами, возникли трудности в обнаружении связи их эффектов с блокирующим влиянием на РФ.
В последующем, в 60—70-е годы, внимание исследователей было обращено на изучение медиаторных систем мозга и их взаимоотношений. И в изучении механизмов действия психотропных препаратов в эти годы сделан акцент на их взаимодействии с медиаторными системами [Закусов, 1973- Аничков, 1974, 1982- Лапин, 1976- Пидевич, 1977- Голиков- Фисузон, 1978]. Вначале сложилось представление о преимущественном влиянии нейролептиков на норадренергическую систему мозга, блокаду ими рецепторов к норадреналина [Закусов, 1973- Раевский, 1976]. И вновь это было верно лишь для нейролептиков с сильными седативными свойствами типа хлорпромазина, резерпина
С конца 60-х — начала 70-х годов подробно исследуется дофаминоблокирующее действие нейролептиков. Это направление стало наиболее продуктивным- его результатом оказалось раскрытие многих тонких механизмов развития нейролептического эффекта, а также обнаружение разных типов дофаминовых рецепторов разных дофаминовых систем в мозге. В основу изучения дофаминовых систем как основною места приложения действия нейролептиков легли следующие научные факты:

1. выявление дефицита дофамина при болезни Паркинсона;
2. обнаружение в этой связи самостоятельной роли дофамина как медиатора в определенных популяциях нейронов;
3. связь основных эффектов нейролептиков с влиянием на дофаминовые нейроны экстрапирамидных ядер, что объясняло их побочные неврологические, экстрапирамидные эффекты;
4. биохимические доказательства изменения метаболизма дофамина под влиянием малых доз хлорпромазина и галоперидола и отсутствие сдвигов в метаболизме дофамина после применения малоактивного фенотиазина-промазина [Левин, 1972- 1977- Birkmayer, Hornykiewiecz, 1961- Barbeau, 1962- Niemegeers, Leysen, 1982].

В последующем важным событием было обнаружение роли аденилатциклазы как мембранного фермента, реализующего в клетке последствия взаимодействия агонистов и антагонистов с катехоламиновыми рецепторами. На этом этапе было выявлено, что нейролептики в сравнительно низких концентрациях способны блокировать дофамин чувствительную аденилатциклазу из стриатума мозга [Лаврецкая, Балденков, 1978- Greengard, Costa, 1970- Kebabian et al., 1972- Sawaya et al., 1977]. Некоторое время это взаимодействие нейролептиков с дофаминовым рецептором, связанным с ДА-чувствительной аденилатциклазой, и считалось основным ядром в механизмах действия этой группы препаратов. И лишь нейролептики — производные бутирофенона — слабо блокировали ДА-чувствительную аденилатциклазу, что противоречило сложившейся гипотезе.
Вскоре появились данные о неоднородности дофаминовой системы мозга, наличии, помимо экстрапирамидной, также и лимбической, мезокортикальной, бугорково-воронковой дофаминовых систем (табл. 11), о различных типах дофаминовых рецепторов. Вначале выделили два типа дофаминовых рецепторов: связанный с аденилатциклазой (Д-1) и не связанный (Д-2) с этим ферментом [Kebabian, Caine, 1979]. В последующем развитие специальных радиоизотопных исследований, синтез в 1974 г. высокоактивных меченных тритием 3Н-бутакламола и галоперидола позволили получить уточненные данные о разновидностях дофаминовых рецепторов, которые различаются по характеристикам их связывания с агонистами и антагонистами. По современным представлениям, суммированным Seeman [1980, 1981, 1982], имеются четыре типа дофаминовых рецепторов: Д1 в одинаково слабой степени связывается с агонистом дофамином и антагонистом спипероном (3000 и 2000 нм соответственно)- Д2 отличается высокой чувствительностью к нейролептикам (0,3 нм) и слабой — к дофамину (5000 нм)- Д3 высокочувствителен к дофамину (3 нм) и слабо — к нейролептикам (1500 нм)- Д4 неизбирательно высокочувствителен к дофамину и нейролептикам (3 и 1 нм соответственно). По общему мнению, только Д2-дофаминовый рецептор отвечает всем критериям оценки рецептора для нейролептиков и опосредует психотропные, поведенческие эффекты данной группы препаратов. Имеются сведения и об особой популяции дофаминовых рецепторов (с моллюсков), участвующих в синаптическом ингибировании [Sakharov, Salanki, 1982].
Следует подчеркнуть, что представление о дофаминовых рецепторах, их классификации, физиологической роли в мозге и организме еще не приняло окончательной формы- накопление фактов продолжается и вносит свои коррективы. Наряду с представлением о разных популяциях дофаминовых рецепторов существует и другая гипотеза о единой рецепторной молекуле, которая лишь меняет конформацию, с чем и связаны различные характеристики взаимодействия с агонистами и антагонистами [Snyder, 1981- Borison et al., 1981- Costall, Naylor, 1981]. Остается неясной роль Д1-мест связывания.
Хотя окончательное решение этих проблем на данном этапе затруднительно, нам представляется целесообразным более глубокий анализ имеющегося фактического материала.
С этой целью мы подвергли специальному дифференцированному исследованию данные ряда авторов [Karobath, 1975- Burt et al., 1976- Hyttel, 1978, 1980- Peroutra et al., 1977- Tran, 1978] о замещении в гомогенатах мозга радиолигандов 3Н-спироперидола или галоперидола, а также меченых альфа1- и альфа2-адреноблокаторов, блокаторов гистаминовых рецепторов разными группами нейролептиков. При этом определялись следующие показатели.
1. Вычислены lg К, для каждого нейролептика, где К, определены по формуле Кг=1С50/(1+С1КР) и характеризуют активность препаратов в замещении радиолиганда в комплексе с рецептором (Д2- альфа1-, альфа2-, H1-рецептором). Данные для вычисления Кг взяты из работ Burtccoa BT. [1976], Hyttel [1978], Seeman [1980].
Таблица 11. Классификации и функции дофаминовых систем мозга [Zipton et al, 11)78]

1. Определены lg Кг нейролептиков по блокаде дофаминчувствительной аденилатциклазы из стриатума мозга, полученные в экспериментах нами и другими авторами [Лаврецкая, Балденков, 1978- Greengard, Costa, 1970- Hyttel, 1978].
2. Первые показатели сопоставлялись с данными по фармакологической активности нейролептиков в эксперименте в клинике. Для этого нами определены средние эффективные дозы каждого препарата (ЭДбс) по блокаде апоморфиновой стереотипии и продлению гексеналового сна у мышей- вычислен индекс активности как отношение указанной дозы хлорпромазина к дозе другого нейролептика (хлорпромазин рассматривался как эталонный препарат, его активность равнялась 1). Показатель антипсихотической активности нейролептиков в клинике определяли как отношение среднесуточной дозы хлорпромазина при лечении остро и подостро текущих галлюционаторно-бредовых и аффективно-бредовых приступов шизофрении к такой же дозе другого нейролептического препарата. Для сравнения использовали показатель относительной эффективности [Wyatt, 1979], которую автор определял как дозу нейролептика, соответствующую по эффекту 100 мг хлорпромазина при купировании психотических состояний с преобладанием галлюцинаторно-бредовой симптоматики.
3. Вычисляли коэффициенты корреляции по программе REGRE в Вычислительном центре.

Хотя суточная доза препарата весьма приближенно характеризует его терапевтическую эффективность, все же полученные сравнительные данные для большого числа препаратов позволяют выстроить нейролептики в ряд по выраженности антипсихотической активности, достаточно близкий к истинному. А сопоставление этих показателей с индексами, характеризующими взаимодействие нейролептиков с рецепторами, дает важную информацию для суждения о степени связи между этими явлениями.
Анализ полученных данных о фармакологической активности препаратов и их способности блокировать разные типы рецепторов в мозге указывает, с одной стороны, на высокую значимость взаимодействия нейролептиков с Д2-дофаминовым рецептором, а с другой — на тот факт, что далеко не все стороны действия нейролептиков зависят от этого одного механизма.
По силе антипсихотического действия и способности блокировать Д2-рецепторы нейролептики четырех химических групп выстраиваются в довольно близкие по последовательности ряды, и препараты с наиболее выраженными антипсихотическими свойствами оказываются и самыми активными блокаторами Д2-рецепторов.

Наиболее активными блокаторами дофамин-чувствительной аденилатциклазы являются нейролептики — производные тиоксантена. Такие препараты, как флупентиксол, клопентиксол и другие тиоксантены, в одинаковой степени эффективно связываются с Д1- и Д2-рецепторами, а в некоторых исследованиях они более активны в блокаде Д1-рецепторов, что позволяет их считать специфическими блокаторами дофамин-чувствительной аденилатциклазы [Hyttel, 1978, 1980, 1983]. Так, константы ингибирования специфического связывания меченых 3Н-флупентиксола с Д1-рецептором и 3Н-галоперидола с Д2-рецептором для разных препаратов были следующими (нМ):

Исследуя последствия этих различий для фармакологической активности нейролептиков, Hyttel пришел к выводу и об особом спектре психотропной активности тиоксантенов. Известно, что в опытах на животных наиболее характерными эффектами нейролептиков является блокада апоморфиновой, амфетаминовой стереотипии, способность вызывать каталепсию, что коррелирует с блокадой Д2-дофаминовых рецепторов. Агонисты ГАМК, бензодиазепины (диазепам) или холинолитики (скополамин), резко подавляют это действие нейролептиков — производных фенотиазина и бутирофенона, но мало изменяют эти же поведенческие эффекты тиоксантенов. Нейролептики блокируют условную реакцию избегания и вращательное поведение, вызванное амфетамином у крыс с односторонним повреждением мозга 6-оксидофамином. Скополамин ослабляет действие галоперидола и оставляет неизменным действие цисфлупентиксола. Таким образом, применение холинолитика позволяет разделить группы препаратов, блокирующих только Д2-рецепторы или одновременно Д1 и Д2-рецепторы.
Помимо этого, обнаружены различия в эффектах хронического введения указанных групп нейролептиков. При длительном введении нейролептиков мышам (в течение 12 дней) у них развивается гиперчувствительность к амфетаминам и апоморфину и толерантность к нейролептическим препаратам. Тиоксантены в значительно меньшей степени вызывают развитие толерантности, чем фенотиазины и бутирофеноны. В этих экспериментах не удается получить перекрестной толерантности к флупентиксолу путем длительного предварительного введения животным флуфеназина, галоперидола или пимозида. И напротив, легко развивается перекрестная толерантность в случае хронического введения любого из последних нейролептических препаратов.

Таким образом, уже сейчас можно говорить о том, что взаимодействие с Д1-дофампновым рецептором остается небезразличным для спектра фармакологической активности нейролептических препаратов- оно привносит некоторые важные особенности в профиль психотропной активности тиоксантенов. На их основе можно предположить, что тиоксантены менее других нейролептиков способны индуцировать такое серьезное осложнение длительной терапии, как поздняя дискинезия. Наоборот, их можно применять для лечения поздней дискинезии. В случае лечения экстрапирамидных побочных расстройств холинолитическими препаратами, последние в меньшей степени должны ослаблять антипсихотическое действие тиоксантенов, в то время как антипсихотический эффект других групп нейролептических препаратов может ими существенно нивелироваться. Это дает основания рекомендовать преимущественное применение производных тиоксантена в случае развития серьезных нейролептических экстрапирамидных нарушений, требующих применения холинолитиков.
Делается попытка связать влияние на Д1-рецепторы с характером побочного действия нейролептиков. Анализ имеющегося клинического и экспериментального материала свидетельствует о достаточной сложности этой связи, если таковая существует. С одной стороны, нейролептики, не вызывающие побочных экстрапирамидных нарушений (производные бензамида, дибензодиазепина), одновременно и не блокируют дофамин-чувствительную аденилатциклазу и кальмодулин. В то же время нет прямой зависимости между силой блокирующего действия на дофамин-чувствительную аденилатциклазу и выраженностью побочных экстрапирамидных проявлений в рядах нейролептиков — бутирофепонов и фенотиазинов, которые наиболее часто вызывают эти побочные расстройства.
Именно такой подробный фармакологический анализ позволяет констатировать неясность физиологической роли Д1-мест связывания как в регуляции функций ЦНС, так и в механизмах развития различных эффектов нейролептических препаратов. Последующие исследования должны окончательно уточнить роль каждого из мест связывания с агонистами и антагонистами дофамина в реализации основных (антипсихотических) и побочных (экстрапирамидных, пролактинстимулирующих и др.) эффектов нейролептических средств. При этом важно иметь в виду, что нейролептики блокируют не только постсинаптические дофаминовые рецепторы, но также и пресинаптические ауторецепторы, которые регулируют высвобождение дофамина из пресинаптического нервного окончания и его синтез. Специальными исследованиями обнаружено, что нейролептики в низких концентрациях (ниже 100 нМ) блокируют ауторецепторы и при этом существенно увеличивают стимулируемое высвобождение 3Н-дофамина [Miller, Freidhof`f, 1979]. Однако высокие дозы нейролептиков (более 100 нМ) угнетают высвобождение дофамина из срезов стриатума. Последний эффект препаратов может быть связан с блокадой входа Са2+, необходимого для высвобождения медиатора.
Серьезные различия в спектре действия типичных и атипичных нейролептиков заставляют искать причины этого и на молекулярном уровне. Согласно одной точке зрения, атипичные нейролептики (клозапин, тиоридазин, сульпирид) оказывают преимущественное влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, а типичные — на постсинаптические Д2-рецепторы [Kendler et al., 1982- O&rsquo-Connor, Brown, 1982].
Согласно другой точке зрения, атипичные нейролептики не блокируют или блокируют слабо Д2-дофаминовые рецепторы стриатума, но в большей степени оказывают блокирующее действие на Д2-дофаминовые рецепторы в лимбической и мезокортикальной областях мозга. Было также показано, что сульпирид неспособен замещать меченые галоперидол и спиперон как в нигростриатной, так и в лимбической дофаминовой системе. В то же время производные бензамида превосходят в 100—500 раз галоперидол при смещении с мест связывания типичного нейролептика флупентиксола, который в отличие от других препаратов с высокой эффективностью блокирует дофамин-чувствительную аденилатциклазу. Анализ этих экспериментальных данных позволяет предполагать еще большее разнообразие дофаминовых рецепторов для нейролептиков. Можно думать, что существуют разные места связывания для галоперидола, флупентиксола и сульпирида [Hyttel, 1980, 1983- Borison et al., 1981- Costall, Naylor, 1981].
Следует также отметить, что дофаминовые рецепторы имеются не только в мозге, но и на периферии. Дофамин стимулирует рецепторы в гладких мышцах сосудов (почечных, мезентериальных) и опосредует вазодилатацию. Вторая группа периферических дофаминовых рецепторов расположена в симпатических ганглиях и угнетает ганглионарное проведение. Третья группа находится в пресинаптических окончаниях симпатических нервов и угнетает высвобождение медиатора. Пока не ясно, каковы характеристики этих дофаминовых рецепторов, схожи ли они с рецепторами мозга и как они взаимодействуют с нейролептическими препаратами.

Влияние нейролептиков на секрецию пролактина

Особый интерес вызывает опосредованное дофаминовыми рецепторами влияние нейролептиков на секрецию пролактина. Известно,, что секреция пролактина у млекопитающих находится под сильным ингибирующим контролем центральной нервной системы, что не распространяется на другие гормоны передней доли гипофиза [Meites, Clemens, 1972- Halbreich et al., 1978- Meltzer et al., 1978- Merali, Lapierre, 1981].

Имеется неидентифицированный пролактин ингибирующий фактор (ПИФ), который выделяется в портальные сосуды срединной возвышенности мозга. Не исключено, что ПИФ — это сам дофамин.
Рис. 3. Влияние нейролептика флуфеназин-деканоата (ФД) на секрецию пролактина у больных мужчин и женщин [Merali, Lapierre, 1981]
1—Р<0,05 (разница с контролем) ;

1. — Р<0,05 (разница между и S)

С другой стороны, возможно, что дофамин осуществляет свое ингибирующее влияние через посредство специального вещества, которым и является ПИФ.
Нейролептики, блокируя дофаминовые рецепторы туберо-инфундибулярной области, усиливают синтез пролактина. Следствием этого является известное в клинике побочное действие нейролептиков — галакторея. Сравнительные фармакологические исследования различных групп нейролептиков позволили сделать ряд важных наблюдений.

1. Все нейролептики, обладающие выраженной антипсихотической активностью, независимо от химической структуры усиливают синтез пролактина. Неактивные или малоактивные аналоги (например, промазин) не оказывают такого стимулирующего действия.
2. Имеется довольно четкая корреляция между выраженностью антипсихотического действия нейролептиков и их влиянием на синтез пролактина (коэффициент корреляции 0,86, Р = 99%).
3. Уровень пролактина в плазме хорошо отражает длительность действия нейролептиков, что особенно четко показано на примере нейролептиков продленного действия (рис. 3).
4. Атипичные нейролептики, которые проявляют выраженные антипсихотические свойства и не вызывают побочных экстрапирамидных эффектов, в то же время стимулируют секрецию пролактина.

1. Другие психотропные препараты (литий, транквилизаторы — бензодиазепины, трициклические антидепрессанты, антипаркинсонические средства) не влияют на секрецию пролактина.

Эти данные, полученные в эксперименте и клинике, дают основания полагать, что дофаминовый рецептор, опосредующий антипсихотическое действие нейролептиков, и рецептор, участвующий в регуляции синтеза пролактина, идентичны, в то время как дофаминовый рецептор системы отличается от них. Однако этот вывод не окончательный Исследования с помощью агониста дофамина SKF 38393 показали, что он не изменяет уровень пролактина. Видимо, требуются дальнейшие поиски в этом направлении с использованием ряда агонистов и антагонистов дофамина для выявления особенностей их связывания с рецепторами в разных дофаминовых системах [Setler et al , 1978- Remy, Martin, 1980].