Новый тип стимулирующего действия веществ на процесс возбуждения - фармакологическая регуляция психических процессов
НОВЫЙ ТИП СТИМУЛИРУЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ВЕЩЕСТВ НА ПРОЦЕСС ВОЗБУЖДЕНИЯ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
В предыдущих главах рассматривались известные группы препаратов и механизмы их действия на функции центральной нервной системы, поведение, психическую деятельность. Как показывает анализ экспериментальных и клинических данных, эффекты этих психонейротропных препаратов так или иначе связаны с их влиянием па процесс возбуждения л нервных клетках. В подавляющем большинстве случаев, когда это касается нейролептиков, транквилизаторов, снотворно-седативных, противоэпилептических средств, происходит ослабление или полная блокада возбудительных процессов в определенных группах нейронов или областях мозга. Для психостимуляторов и психотомиметиков характерно усиление возбудительных процессов, в то время как антидепрессанты отличаются более сложными влияниями па возбудительный процесс в отдельных популяциях нейронов.
Современные нейрофизиологические и нейрохимические исследования указывают па три основные группы молекулярных механизмов обеспечения активности нейронов: 1) синаптическая передача возбуждения через хемовозбудимую мембрану- 2) ионные механизмы регуляции процесса возбуждения в электрически возбудимой мембране- 3) механизмы эндонейрональной ритмики, связанные часто с локусом генерации пейсмекерной активности, который делает нейроны устройством со встроенным управляемым генератором [Костюк, 1972, 1978- Соколов, 1973- Соколов, Тавхелидзе, 1975- Магура, 1981- Chalazonitis, 1970- Thomas, 1972- Moreten, 1972].
Следует подчеркнуть, что внимание специалистов-нейрофизиологов и фармакологов до сих пор преимущественно привлечено к синаптическому действию нейропсихотропных препаратов. Крайне слабо используются и изучаются возможности фармакологической регуляции ионных каналов электровозбудимой мембраны, а также лекарственных воздействий на пейсмекерную, эндонейрональную активность нейронов. Представляется чрезвычайно плодотворным объединение усилий в этой области нейрофизиологов, биофизиков, фармакологов и клиницистов, что позволит ускорить внедрение в практику достижений в изучении механизмов регуляции электрической возбудимости клеток. Обнаружение нами новых рядов соединений, обладающих своеобразным стимулирующим действием на функции центральной и периферической нервной системы, заставило обратить внимание па калиевые каналы возбудимой мембраны как
сравнительной новый, мало исследованный «рычаг» воздействия, который открывает неожиданные возможности в регуляции активности нервных структур.
КРАТКИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИОННЫХ КАНАЛАХ ЭЛЕКТРОВОЗБУДИМОЙ МЕМБРАНЫ
Механизмы электрической возбудимости нервных клеток связывают потенциалозависимыми ионными каналами возбудимой мембраны, которые активируются (открываются) или инактивируются (закрываются) в ответ на изменения напряженности электрического поля в мембране. В последние десятилетия достигнуты значительные успехи в изучении ионных каналов возбудимых мембран, которые можно отнести за счет прогресса в разработке специальных нейрофизиологических методов, в частности метода фиксации напряжения на мембране и патча [Ходоров, 1975, 1980- Костгок, 1978- Maiyра, 1981- Hodgkin Huxley, 1952- Hille, 1968].
Этот метод позволил контролировать величину мембранною потенциала и производить измерение ионных токов в мембране, изучать их зависимость от потенциала, кинетику активации, инактивации и другие процессы. Неоценимую пользу оказал также метод внутриклеточной перфузии, с помощью которого удалось получить дополнительную важную информацию о регуляции ионных токов в мембране.
Большую роль в изучении механизмов возбуждения сыграл фармакологический анализ. Использование специальных препаратов, избирательно взаимодействующих с определенными типами каналов, дало в руки нейрофизиологов тонкий инструмент для изучения молекулярной организации каналов и транспорта ионов.
Наиболее подробно исследована фармакология натриевых каналов, которые обеспечивают возникновение потенциалов действия во многих возбудимых тканях. Большая часть информации о функционировании натриевых каналов получена в исследованиях на гигантских аксонах кальмара и перехвате Рапвье миелинизированных нервов амфибий, чаще лягушки [Ходоров и др., 1975, 1980- Hille, 1968- Tasaki, 1971]. Подробно изучены фармакологические препараты и яды, блокирующие канал и натриевые токи через мембрану- вещества, связывающиеся с каналом в различном функциональном состоянии — открытыми, инактивированными. Часть этих веществ используется только в электрофизиологических экспериментах для анализа ионных токов, для исследования ионных каналов — тетродотоксин, батрахотоксин, сакситоксин, вератридин и др. Другая часть веществ — это фармакологические препараты, чье действие на натриевые каналы и на процесс возбуждения уже используется в медицинской практике. Особенно подробно в этом плане изучены местные анестетики. Описано их влияние на все характеристики натриевых токов- выделены препараты, избирательно взаимодействующие с натриевым каналом в том или ином функциональном состоянии. Прослежена связь между химической структурой местных
анестетиков, физико-химическими характеристиками их молекул и влиянием на натриевые токи в мембране.
Для местных анестетиков — третичных аминов (новокаина, тримекаина, лидокаина) — характерна способность понижать максимум натриевой проницаемости, а также существенно изменять процессы инактивации натриевых каналов. Под их влиянием кривая стационарной инактивации (h — Е) сдвигается в сторону гиперполяризации. При этом увеличивается доля натриевых каналов, находящихся в состоянии быстрой инактивации, и сильно замедляется реактивация каналов. В процессе деполяризации мембраны в присутствии .местных анестетиков возрастает доля каналов, потерявших способность к быстрому выходу из инактивации. Это приводит к индуцированной медленной инактивации мембраны. При увеличении концентрации анестетиков доля каналов в состоянии медленной инактивации увеличивается. На основе анализа этих явлений изучены особенности связывания местных анестетиков с рецепторами в канале. Показано также, что нейтральные препараты, например бензокаин (анестезин), вступает во взаимодействие именно с инактированным натриевым каналом, а во время деполяризации ею действие прекращается, канал переходит в состояние покоя [Ходоров, 1980- Hille, 1977- Rudy, 1978].
Все эти данные неоднократно освещались в литературе, содержатся в специальных обзорах и монографиях [Ходоров и др., 1975. 1980- Пеганов и др., 1976- Hodgkin, 1964- Tasaki, 1971]. Накапливаются данные о действии на потенциалозависимые натриевые каналы таких препаратов, как антиаритмические, некоторые противоэпилептические, психотропные. Эти вопросы также освещены и литературе и в некоторой степени представлены выше (см. главу вторую). Помимо ионов натрия в соматической мембране нейровходящий ток обеспечивается также ионами кальция [Магура, Крышталь, 1971- Магура, 1981- Connor, 1979]. Неоднократно обсуждался вопрос, существуют ли в соматической мембране отдельные каналы для ионов кальция или транспорт ионов натрия и кальция осуществляется через один тип каналов. Специальные опыты с тетродотоксином, который в концентрации 10-5 г/мл избирательно блокирует натриевый ток при сохранении кальциевого, дали основания считать, что натриевые и кальциевые токи протекают по различным ионным каналам [Geduling, Gruener, 1970]. С помощью фармакологических экспериментов, блокады калиевого выходящего тока путем замещения внутриклеточных ионов калия раствором трифосфата или использования в качестве внутриклеточной среды солей цезия более подробно исследованы кальциевые токи. Обнаружены асимметричные «воротные» токи вальциевых каналов, которые инактивируются при деполяризующих смещениях мембранного потенциала одновременно с инактивацией кальциевого тока. Подавление кальциевого тока ионами фтора, введенными внутрь клетки, происходит одновременно с разрушением «воротных» механизмов кальциевых каналов.
На диализируемых нейронах исследована проводимость одиночного кальциевого канала [Костюк и др., 1978]. При воздействии на мембрану нейрона ЭГТА изменяется селективность и потенциало-зависимость кальциевых каналов, увеличивается их проводимость. В качестве переносчиков тока по этим каналам могут также использоваться ионы бария. Обнаружено, что проводимость кальциевого канала для ионов кальция составляет 0,5-10_120м_г, а для ионов бария она существенно выше — 1-10~1г Ом-1 [Костюк я др., 1978, Akaike et al., 1978].
Фармакология кальциевых каналов мало изучена. Известны некоторые блокаторы кальциевых каналов (верапамил, D-600, димедрол и др), которые одновременно оказывают хорошее антиаритмическое действие в случае нарушения ритмики сердечной мышцы. Пока не ясны возможности использования препаратов, взаимодействующих с кальциевым каналом для модуляции функций нервной системы. Поэтому целью настоящей главы является рассмотрение преимущественно вопроса о фармакологии калиевых каналов возбудимой мембраны. Эта проблема разработана также мало. Известные блокаторы калиевых каналов — ионы щелочных металлов, тетраэтиламмоний и 4-аминопиридин — используются в основном в электрофизиологических экспериментах для анализа структуры и функции каналов, анализа ионных токов в мембране. Эти вещества не нашли применения в медицинской практике, и вопрос об этой стороне их действия на организм только начинает подниматься.
Накопленный нами опыт исследования веществ, действующих на калиевые каналы или обладающих комбинацией эффектов, включающей воздействие на калиевые токи, позволяет говорить о значительной перспективности такого рода препаратов для воздействия на многие важные процессы в центральной, периферической нервной системе, в гладких и поперечно-полосатых мышцах.
