Хроническое введение нейролептиков - фармакологическая регуляция психических процессов

Хроническое введение нейролептиков и взаимодействие с дофаминовыми рецепторами

Представление о влиянии нейролептиков на дофаминовые системы мозга будет неполным, если не учитывать результаты их хронического введения в организм. Показано, что важным во многих отношениях итогом длительного введения нейролептиков является повышение чувствительности постсинаптических дофаминовых рецепторов к дофамину. Впервые этот эффект описал Ungeistedt в 1971г. Он обнаружил, что нейротоксическая деструкция нигростриатного тракта ведет к развитию гиперчувствительности стриатных дофаминовых рецепторов. Позже было выявлено, что не только деструкция пресинаптических окончаний, но и блокада рецепторов антагонистами, нейролептиками также вызывает гиперчувствительность постсинаптических рецепторов [Алликметс и др., 1981- Gianutsos et al., 1975- Dawbarn, Pycock, 1981- Stock, Kummer, 1981].
Развитие повышенной чувствительности дофаминовых рецепторов к агонистам имеет несколько важных последствий. С этим связывают развитие такого тяжелого осложнения нейролептической терапии, как поздняя дискинезия, а также гиперкинезы, возникающие в процессе лечения больных паркинсонизмом препаратами Л-ДОФА. В экспериментах на крысах были получены модели гиперчувствительности дофаминовых рецепторов после длительного введения животным нейролептиков [Clow et al., 1979- Ebstem et al., 1979]. Dawbarn, Pycock [1981] показали, что хроническое введение трифлуперазина крысам в течение 8 месяцев изменяет активность нейролептиков в опытах с меченым 3Н-спипероном. В этих случаях требуется в 3 раза превысить дозу трифлуперазина для смещения с мест связывания меченого спиперона. И напротив, в этих опытах уменьшалась активная доза галоперидола и особенно сульпирида, который в контрольных опытах вообще не смещал 3Н-спиперон. На основе полученных результатов авторы приходят к выводу не только о природе последствий хронического введения нейролептиков, но и  о наличии по крайней мере трех популяций дофаминовых рецепторов для нейролептиков: а) для фенотиазинов- б) бутирофенонов- в) сульпирида и других бензамидов.
А — выраженность каталепсии при хроническом применении трифлуперазина (пунктирные линии) и в контроле (непрерывные линии) после введения галоперидола (1, 2) и трифлуперазина (3, 4), все животные за 30 мин до острого введения нейролептиков получали ингибитор микросомального окисления SKP 525А (и=8 для каждой точки).
Рис. 4. Изменение аффектов нейролептиков при их хроническом применении

В — блокада апоморфиновой (2 мг/кг) стереотипии, а — трифлуперазином (0,25—100 мг/кг),
6 — галоперидолом (0,1—5 мг/кг),
в — сульпиридом (10—200 мг/кг), группам крыс, хронически получавшим нейролептик (1) и контрольным (г) животным острое введение нейролептиков производили за 30 мин до апоморфина- оценивали стереотипию в баллах (от 0 До 4) через 15 мин после введения апоморфина
В — вытеснение 3Н-спиперона из связи
с мембранами стриатума мозга а — трифлуперазином, б — галоперидолом,
в — сульпиридом у контрольных животных (г) и крыс, леченных трифлуперазином в хроническом эксперименте (1). Общее связывание 3Н-спиперона с мембранами в контроле 1,6 пмоль/мг белка, в опытных группах 2,2 пмоль/мг белка (эти показатели приняты за 100%)- статистически достоверное различие между двумя кривыми только в случае трифлуперазина [Dawbarn, Pycock, 1981]
Указанные данные важны и для понимания процесса привыкания к нейролептикам, развития толерантности к ним. Многочисленными исследованиями показано, что хроническое введение нейролептиков приводит к значительному ослаблению их фармакологических эффектов. Изучены основные эффекты нейролептиков (способность индуцировать каталепсию и блокировать апоморфиновую стереотипию у крыс, мышей) в группах контрольных и подопытных животных Последние в течение 8 месяцев получали трифлуперазин. При этом доза трифлуперазина, вызывающая каталепсию, возрастала в 50 раз, а галопериодола — в 6,8 раза (рис. 4). Таким же образом изменялись дозы трифлуперазина (с 0,6 до 72 мг/кг), галоперидола (с 0,3 до 1,5 мг/кг), сульпирида (с 70 до 130 мг/кг) при блокаде апоморфиновой стереотипии у крыс, предварительно получивших трифлуперазин [Dawbarn, Pycock, 1981].
Такое ослабление эффектов нейролептиков зависит от двух основных процессов: 1) индукции ими микросомальных ферментов и ускорения метаболизма нейролептических препаратов- 2) снижения чувствительности постсинаптических рецепторов к ним. Это подтверждается исследованием концентрации галоперидола при предварительном хроническом введении нейролептика в присутствии и в отсутствие ингибитора микросомального окисления SKF 525А. В последнем случае концентрация галоперидола была существенно выше.
При изучении способности трех нейролептиков замещать меченый 3Н-спиперон в мембранах мозга крыс, длительно получавших трифлуперазин, обнаружено существенное повышение эффективных концентраций только для трифлуперазина: 2,9±0,12-10-8 в контроле и 2,7±1,0 10&ldquo-7 М в опытных группах (Р<0,01). Изменение концентрации галоперидола и сульпирида было статистически недостоверным. Видимо, хроническое применение трифлуперазина меняет специфическое связывание с мембранами мозга фенотиазинов, но не галоперидола и сульпирида. Ослабление эффектов последних двух препаратов зависит в данном случае от индукции их метаболизма.
Суть происходящих при хроническом введении нейролептиков явлений пока не до конца понятна. Имеется предположение об увеличении на постсинаптической мембране числа рецепторов с высоким сродством к агонистам, в данном случае к дофамину, апоморфину, и в то же время о снижении числа рецепторов с высоким сродством к антагонистам (нейролептикам). Таким образом, длительное введение нейролептиков в организм сопровождается развитием нескольких эффектов, главные из которых:

1. снижение чувствительности постсинаптических рецепторов (или уменьшение количества рецепторов с высоким сродством к антагонистам) к данному препарату и близким аналогам, что может быть основой развития толерантности;
2. повышение чувствительности постсинаптических рецепторов к нейролептикам иной химической природы;
3. усиление чувствительности постсинаптических рецепторов или увеличение числа рецепторов с высоким сродством к агонистам;
4. индукция метаболизма данного препарата и близких по химической структуре аналогов.