Влияние антидепрессантов на моноаминоксидазу - фармакологическая регуляция психических процессов
Способность некоторых антидепрессантов ингибировать моноаминоксидазу (МАО) и таким образом вызывать накопление моноаминов в синаптической щели, усиливать активность моноаминергиче-
ских систем мозга известна давно, с первых лет открытия этой группы препаратов. Однако до сих пор продолжается исследование механизмов такого ингибирования. Более того, можно констатировать определенное оживление интереса к этому аспекту действия антидепрессантов после периода существенного охлаждения в связи с недостаточной эффективностью большинства ингибиторов МАО и выраженными побочными эффектами в клинике. Этот возврат к давно известному механизму связан с выявлением нескольких интересных особенностей в функционировании данного фермента.
Известно, что МАО содержится в разных структурах мозга, и ее распределение соответствует распределению моноаминергических медиаторов — норадреналина, дофамина, серотонина. МАО локализуется преимущественно интранейронально, в митохондриях и частично в везикулах, а другой фермент, участвующий в метаболизме моноаминов (КОМТ),— экстранейронально. Серотонин метаболизируется в основном с помощью МАО- в то время как метаболизм норадреналина и дофамина включает две стадии — окисление с помощью МАО и метилирование с помощью КОМТ. Поэтому при блокаде обратного захвата норадреналина и дофамина не происходит значительного накопления этих медиаторов в синаптической щели в связи с действием здесь КОМТ [Belmaker et al., 1976- Nowak, 1980].
В настоящее время различают две формы МАО — А и Б. Форма А дезаминирует серотонин, норадреналин- обе формы МАО дезаминируют дофамин, тирамин, триптамин- форма Б избирательно метаболизирует (З-фенилэтиламин, бензиламин [Горкин, 1976, 1981- Машковский и др., 1983- Gerardy, 1980- Nowak, 1980- van Praag, 1983]. Многие вещества способны ингибировать МАО- среди фармакологических препаратов это не только антидепрессанты, но и гипотензивные средства, противотуберкулезные, антигистаминные препараты (блокаторы H1-гистаминовых рецепторов).
Известны избирательные ингибиторы МАО: хлоргилин для формы А, депренил для формы Б. Однако описана и форма МАО, не чувствительная к этим ингибиторам [Shekhar et al., 1982]. Она содержится в растворимой фракции мозга. Показано, что хлоргилин и депренил ингибируют МАО-А и МАО-Б в митохондриальной фракции мозга на 91%, в супернатантной фракции S2 на 30%, а в растворимой фракции S3 только на 4%.
Недостатком первых ингибиторов МАО-антидепрессантов, таких, как производные гидразина ипрониазид, ниаламид, фенелзин и др., теперь считают: а) их неизбирательное влияние на обе формы МАО- б) необратимый характер ингибирования МАО- в) отсутствие тканевой специфичности в их эффекте, в связи с чем они ингибировали не только МАО мозга, но и других органов, например печени. С этим связывают серьезные побочные эффекты, повлекшие за собой отказ от их применения в клинике.
В последние годы появилась возможность создавать ингибиторы МАО избирательного действия: влияющие только на МАО типа А или типа Б, МАО мозга или другой ткани. Есть основания полагать, что для антидепрессантов желательно влияние на МАО типа А и способность проникать через гематоэнцефалический барьер в мозг. Именно к таким препаратам относятся отечественные антидепрессанты пирлиндол, или пиразидол, и метралиндол, или доказан [Машковский и др., 1980, 1983]. Примером избирательного блокатора МАО типа Б может служить препарат паргилин, обладающий слабыми антидепрессивными свойствами (см. табл. 5). Ингибиторы МАО-А, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, а накапливающиеся в периферических симпатических нейронах, оказываются активными гипотензивными средствами [Fuller, 1978- Kehr, 1981- Racagni et al., 1983].
Таким образом, можно констатировать, что возможности антидепрессантов-ингибиторов МАО еще не исчерпаны. На этом пути, видимо, целесообразен дальнейший поиск активных соединений.
