Транквилизаторы - фармакологическая регуляция психических процессов

Видео: Карательная психиатрия для детей || Материал недели

Транквилизаторы, или анксиолитические средства
К транквилизаторам, или анксиолитическим препаратам (их еще называли малыми транквилизаторами, атарактиками, седативными средствами), относят вещества различной химической структуры, обладающие способностью влиять на эмоциональные нарушения невротического характера, устранять тревогу, страхи, не вызывая выраженной заторможенности, сонливости.
Хотя седативное и транквилизирующее действие присуще и другим группам психотропных препаратов — нейролептикам, антидепрессантам, а также снотворным, транквилизаторы имеют существенные отличия. В противоположность нейролептикам они не оказывают во всем диапазоне доз антипсихотического действия, не вызывают психоаффективной индифферентности, побочных экстрапирамидных нарушений, не блокируют дофаминовые рецепторы мозга. В отличие от антидепрессантов транквилизаторы могут лишь несколько ослаблять тревожный компонент депрессии, не влияя на собственно депрессивные проявления.
Наибольшее сходство эта группа препаратов обнаруживает со снотворными, которые также обладают седативно-транквилизирующими свойствами. Однако у транквилизаторов гипноседативный эффект не является обязательным. А в тех случаях, когда он присутствует в спектре их активности, отмечается существенный разрыв между дозами анксиолитическими и седативными, снотворными. Помимо этого, и сам анксиолитический эффект представлен более глубоко у транквилизаторов. Для транквилизаторов не характерен столь выраженный разрыв между эффектами у здоровых и больных людей, как для нейролептиков и антидепрессантов.

Спектр активности транквилизаторов. Типичные и атипичные транквилизаторы

В спектр действия транквилизаторов входят следующие основные эффекты: 1) анксиолитический (противотревожный)- 2) седативный, а иногда и снотворный- 3) противосудорожный- 4) мышечно-расслабляющий- 5) вегетотропный (включающий влияние на расстройства, связанные с изменением тонуса отделов вегетативной нервной системы).
Если первый эффект является обязательным для всех препаратов группы, то присутствие и выраженность остальных могут существенно меняться у разных представителей транквилизаторов. Исходя из спектра действия препаратов и выраженности его отдельных эффектов, транквилизаторы могут подразделяться на подгруппы:

1. препараты с преимущественно выраженным анксиолитический действием (диазепам, триоксазин);
2. с сильным седативным компонентом в спектре активности (нитразепам, хлордиазепоксид);
3. со смешанным спектром действия, включающим анксиолитический, седативный, а также некоторый антидепрессивный эффект (лоразепам, опипрамол, имидазолам).

Последняя группа препаратов является как бы переходной, а отнесение ее представителей к транквилизаторам или антидепрессантам по-разному решается различными авторами [Александровский, 1973- Авруцкий и др., 1974- Андронати и др., 1982- Gollard, 1971- Greenblalt, Shader, 1978- Kellner et al., 1978].
Именно поэтому такие препараты как опипрамол (инсидон), относят то к антидепрессантам, то к транквилизаторам. Однако следует помнить, что препараты со смешанным спектром действия, или переходные препараты [Темков, Киров, 1971], имеются во всех группах психотропных средств. Они свидетельствуют об отсутствии четких и непреодолимых границ между разными типами психотропной активности- эти медикаменты сочетают в себе свойства разных групп.
В экспериментах на животных транквилизаторы обнаруживают все те качества, которые в полной мере отражают их основной спектр активности в клинике. Наиболее адекватно характеризуют свойства транквилизаторов следующие экспериментальные тесты и эффекты:

1. снижение спонтанной двигательной активности животных, преимущественно в средних и больших дозах, в малых дозах может наблюдаться даже некоторое оживление моторики;
2. наркотический эффект только в больших дозах;
3. блокада агрессивного поведения животных, вызванного различными факторами;
4. подавление реакции страха у мышей и крыс в условиях конфликтной ситуации;
5. антагонизм с коразолом, бикукуллином, тиосемикарбазидом;
6. предупреждение развития тонико-экстензорной фазы электросудорожного припадка (тест максимального электрошока);
7. блокада эпилептической активности в искусственно созданных эпилептических очагах, особенно при использовании аппликации пенициллина на сенсомоторные области коры мозга;
8. пролонгирование действия снотворных;
9. нарушение координации движений животных (в тестах вращающегося стержня, подтягивания и др.).

Перечисление основных эффектов транквилизаторов в экспериментах на животных демонстрирует возможность на доклиническом этапе исследования выявить все свойства препаратов: анксиолитический, седативно-гипнотический, противосудорожный, миорелаксантный.
Делается попытка разделить транквилизаторы, исходя из особенностей их спектра активности в клинике, на типичные и атипичные, подобно нейролептикам и антидепрессантам. Пока критерии такого разделения не совсем четкие. К атипичным транквилизаторам относят препараты, в спектре действия которых отсутствуют некоторые важные свойства, характерные для транквилизаторов — седативный, противосудорожный, миорелаксантный, в то же время появляются и преобладают другие свойства, например снотворное, антидепрессивное действие [Руденко и др., 1983- Patel et al., 1983]. Иными словами, к атипичным авторы относят транквилизаторы со смешанным спектром активности, по нашей терминологии. Это не совсем соответствует критериям выделения атипичных нейролептиков и антидепрессантов и может вызывать возражения, так как наличие седативного, противосудорожного и миорелаксантного эффектов не являлось облигатным и для давно известных, типичных транквилизаторов.
К атипичным транквилизаторам относят препараты различной химической структуры — мебикар, гидифен, клобазам, тацитин, депакин, лонетил, а также производные бензодиазепинов — амидазолам, клоназепам, нитразепам [Вальдман и др., 1980, 1981- Руденко и др., 1983]. Специальное исследование с использованием типичных для транквилизаторов тестов показывает, что эти транквилизаторы проявляют свои особые фармакологические свойства не только в клинике, но и в эксперименте. При этом анксиолитический эффект атипичных транквилизаторов не является доминирующим.

Химическая структура транквилизаторов

В химическом отношении транквилизаторы объединяют препараты различной химической структуры (табл. 6). Выделяют следующие химические группы анксиолитических средств: 1) производные пропандиола- 2) ненасыщенные карбинолы- 3) производные триметоксибензойной кислоты- 4) производные дифенилметана- 5) производные 1,4-бензодиазепина- 6) другие транквилизаторы различной химической структуры.
Это лишь те группы препаратов, которые уже нашли широкое применение в практике, хорошо изучены в эксперименте и клинике. Помимо этого, в литературе появляется все больше данных и о других группах веществ, обладающих транквилизирующими свойствами, которые находятся на разных этапах практического изучения, внедрения.
Несомненно, что, несмотря на большое количество транквилизаторов разной химической структуры, лидирующее положение заняла группа производных 1,4-бензодиазепинов. Это связано с чрезвычайно высокой анксиолитической активностью препаратов этой группы, превосходящей все другие группы транквилизаторов, а также слабой выраженностью их побочных эффектов.
-
Таблица 6. Химическая структура транквилизаторов

По мнению Hollister [1981], мало лекарств имеют такое широкое распространение, как бензодиазепины. Об этом свидетельствуют и специальные статистические исследования потребления лекарств в развитых странах. Такая популярность бензодиазепинов обусловлена широким кругом показаний к их применению, распространенностью болезненных состояний, при которых они оказывают свое лечебное действие. К ним относятся различные невротические нарушения, состояния тревоги, страха разного генеза, эпилептические расстройства, мышечная ригидность и спазмы. Они применяются для анестезии совместно с анальгетическими препаратами, при состояниях абстиненции в клинике хронического алкоголизма и наркоманий и прочих заболеваниях, сопровождающихся развитием тревоги, страха, эмоциональной напряженности.
Все это требует не только знания спектра действия препаратов, но и скорости развития эффекта, его длительности. По этим показателям бензодиазепины делят на три группы [Hollister, 1981]: 1) короткого действия (оксазепам, лоразепам)- 2) действия средней длительности (хлордиазепоксид)- 3) длительно действующие (диазепам, хлоразепам).
Связь между химической структурой и фармакологическим действием у транквилизаторов изучена мало из-за большого разнообразия их химических групп. Наилучшим образом этот вопрос исследован в ряду производных бензодиазепина, которые были синтезированы в большом количестве, причем около 15% этого ряда нашли применение в клинике. Рядом специальных исследований было показано, что для обеспечения фармакологической активности бензодиазепинов имеет значение общая липофильность молекул, а также присутствие электроноакцепторных заместителей в положениях 7 и 2 (см. табл. 6). Активность увеличивается при наличии в положении 7 групп Cl, N02, CF3, понижается — в случае групп СН3, ОСНз. Введение заместителей в кольце А в других положениях (кроме 7) уменьшает активность препаратов. В кольце С активность увеличивают галогены (F, С1) в положении 2- она сильно падает при введении заместителей в положение 4. В положении 1 оптимальными являются заместители Н и СН3- более объемные группы понижают активность веществ [Богатский и др., 1977, 1980, 1982- Slernbach, 1980- Вогеа, 1981]. А. В. Богатский также подчеркивает улучшение спектра активности бензодиазепинов при замене С1 на Вг в положении 7.