Механизмы действия солей лития - фармакологическая регуляция психических процессов
Молекулярные механизмы действия солей лития изучены в наименьшей степени в сравнении с другими группами психотропных соединений. При этом сложными путями достигается постепенный прогресс в накоплении знаний — от весьма расплывчатых и отрывочных представлений о влиянии лития на водно-солевой обмен, обмен биогенных аминов в мозге до более твердо установленных фактов, способных объяснить основное, профилактическое действие лития при аффективных нарушениях.
Первые исследования были направлены на выявление действия солей лития при однократном и хроническом применении на медиаторные системы мозга, в первую очередь норадрен- и серотонинергическую. При этом разными исследователями выявлялись неоднозначные и не всегда совпадающие результаты введения лития.
Так, было обнаружено, что литий при кратковременном, 10-дневном, введении в организм влияет на обмен норадреналина в мозге, но не в сердце [Gershon, Sliopin, 1973- Schildkraut et al., 1976- Gerbino, 1978]. Под влиянием лития увеличивался захват норадреналина синаптосомами мозга, повышалось количество дезаминированных продуктов метаболизма медиатора. При длительном введении лития это ускорение метаболизма норадреналина не выявлялось.
В связи с этим высказывалось предположение о способности лития вначале увеличивать синтез норадреналина, но без активации рецепторов этого нейромедиатора, видимо, за счет того, что в синаптическую щель не поступает повышенное количество функционально активного медиатора. Короткое введение лития не изменяет содержание и синтез дофамина в мозге, а при длительном применении наблюдается некоторое снижение содержания дофамина в целом мозге и в срезах стриатума.
Более определенные сдвиги под влиянием лития обнаруживались в системе серотонина. Кратковременное и хроническое введение лития приводило к увеличению поглощения триптофана синаптосомами, что, в свою очередь, вызывало повышение синтеза серотонина и его обмена. Однако при хроническом введении лития одновременно с повышением синтеза серотонина отмечалось уменьшение активности триптофангидроксилазы, что возвращало обмен серотонина к исходному уровню.
Трехмесячное введение в организм лития приводило к увеличению содержания в мозге глицина, глютаминовой кислоты, валина, аланина, ГАМК, ионов кальция и натрия [Banay-Schwartz, 1982].
Некоторое время внимание исследователей привлекала способность лития влиять на активность аденилатциклазы в различных органах и тканях [Walker, 1974- Forrest, 1975- Belmaker, 1981]. Однако при повторных экспериментах выяснилось, что литий преимущественно оказывает влияние на активность аденилатциклазы щитовидной железы и почек, с чем связывают его побочные эффекты [Angst, 1970- Waller et al., 1983]. Исследования в нашей лаборатории также показали, что литий не оказывает существенного влияния на дофамин чувствительную аденилатциклазу мозга и адреналин чувствительную аденилатциклазу сердца [Балденков, 1979].
В обзоре, посвященном различным аспектам действия лития на организм Bosental, Goodwin [1982] так суммируют эти данные о механизмах его эффектов: 1) литий взаимодействует с ионами Na, К, Mg, Са- 2) оказывает влияние на содержание биогенных аминов и состояние системы циклических нуклеотидов- 3) его действие сказывается в изменении обмена норадреналина и серотонина- 4) литий блокирует развитие гиперчувствительности рецепторов мозга к биогенным аминам.
Следует отметить, что в настоящее время особое внимание уделяется именно последнему аспекту действия солей лития. Выявлено, что профилактическое действие лития может быть связано не столько с его прямым влиянием на исходное содержание биогенных аминов в мозге, сколько с его способностью блокировать, уменьшать сдвиги в активности медиаторных систем мозга, вызванные другими препаратами и различными факторами. Такое стабилизирующее действие лития демонстрируется целым рядом целенаправленных исследований.
Известно, что длительное введение нейролептиков приводит в итоге к гиперчувствительности катехоламиновых рецепторов. Литий, вводимый за неделю до галоперидола, а затем в течение трех недель совместно с галоперидолом, предупреждает развитие такой гиперчувствительности. Это четко оценивается по: а) связыванию 3Н-спиперона с мембранами мозга, б) реакциям на ионофоретически подведенный к нейрону дофамин или на внутривенную инъекцию апоморфина.
Имипрамин при хроническом введении вызывает гипочувствительность бета-адренорецепторов мозга. Литий ослабляет этот эффект имипрамина. Литий полностью предупреждает развитие гиперчувствительности альфа- и бета-адренорецепторов мозга после введения в желудочки 6-оксидофамина. Литий потенцирует стимулирующее действие нейролептиков на секрецию пролактина и понижает ингибирующее влияние апоморфина [Pert et al., 1979- Belmaker, 1981- Tammoto et, al., 1981].
Литий снижает реакции цАМФ и цГМФ на подкожное введение адреналина. Возможно, что литий поддерживает холинергически- адренергическое равновесие, что важно для лечения и профилактики как маниакальных, так и депрессивных состояний [Belmaker, 1981].
Делаются попытки выяснить механизмы такого стабилизирующего эффекта солеи лития. Одним из них может быть способность лития влиять на специфическое связывание различных препаратов с мембранами мозга. Так, литий уменьшает число мест связывания 3Н-имипрамина, а Вмакс снижается с 810±34 до 690+22 фмоль/мг белка. Таким же образом соли лития влияют и на места связывания 3Н-спиперона, при этом в большей степени уменьшается число мест связывания спиперона с низкой аффинностью, а в несколько меньшей степени — число мест с высокой аффинностью [Plenge, Mellerup, 1981- Banay-Schwartz, 1982]. Эти данные свидетельствуют о том, что и эффект лития в основном носит рецепторный характер и касается прежде всего мест специфического связывания, регулирующих активность медиаторных систем мозга.
