Фармакологическая регуляция эпилептического процесса - фармакологическая регуляция психических процессов

Вопросы фармакологических воздействий на возникновение и распространение эпилептической активности тесно примыкают к проблемам психофармакологии. Регуляция эпилептического процесса также требует воздействия лекарственными препаратами на мозг, на медиаторные системы, рецепторы, активность нейронов, как и в случае фармакологической модуляции психических функций, поведения. Неудивительно поэтому, что противоэпилептические средства в значительной части случаев рассматриваются совместно с психотропными препаратами, а фармакологическая регуляция эпилептического процесса нередко является главой руководств по клинической психофармакологии [Темков, Киров, 1971- Авруцкий и др., 1974- Авруцкий, Недува, 1982]. В го же время это одновременно и особый раздел фармакологии и нейрофизиологии, предполагающий иной тип воздействий на функции мозга, нейронов, чем регуляция поведения, коррекция психических расстройств.
В отличие от сравнительно «молодой» психофармакологии проблема лечения эпилепсии насчитывает многовековую историю. Со времен Гиппократа (460—357 гг. до н. э.), впервые давшего подробное описание эпилепсии как болезни мозга, почти все медикаментозные средства, когда-либо применявшиеся в медицине, были также испробованы при эпилепсии. Однако началом развития фармакологии эпилепсии принято считать 1857 г., когда Lecock описал лечебное действие соединений брома. Это действительно первый эффективный препарат, применение которого способствовало началу исследований закономерностей купирования, блокады эпилептической активности.
Вторым определяющим событием в области фармакологии эпилепсии было открытие Hanptman в 1912 г. противосудорожных свойств фенобарбитала. С этого времени оказалось возможным контролировать основные проявления эпилептической болезни. В дальнейшем важными вехами в развитии фармакологической регуляции эпилептического процесса явились следующее:
а)       обнаружение противосудорожной активности дифенилгидантоина, дифенина [Merrit, Putnam, 1937]:
б)  выявление специфического действия на малые эпилептические припадки производных оксазолидина [Lennox, 1945], а позже — высокой эффективности при малых формах эпилепсии производных сукцинимида [Vossen, 1958- Chen et al., 1963- Dreyer, 1961]-
в)  открытие комбинированных противоэпилептических и психотропных свойств карбамазепина, тегретола [Theobald, Kunz, 1963]-
г)  использование для купирования эпилептического статуса некоторых производных 1,4-бензодиазепина, в частности диазепама [Gross, Koltenback, 1963- Gastaut et al., 1965];

д) описание особых противосудорожных свойств производных вальпроевой кислоты [Meunier et al., 1963- Simler et al., 1973- Simon, Penry, 1975].
Помимо этого, несомненно важную роль в развитии фармакологии эпилепсии сыграла подробная разработка электрофизиологических критериев оценки действия фармакологических препаратов. Выявление электрофизиологических коррелятов больших, малых, височных, ночных припадков позволило объективно контролировать эффективность фармакологических влияний, сочетая их с регистрацией частоты припадков [Ремезова, 1965- Сараджишвили, Геладзе, 1977- Карлов, 1980- Карлов, Лапин, 1982- Dreyer, 1957, 1970- Eadie, Tyrer, 1983].

Видео: Кордицепс китайский FOHOW

КЛАССИФИКАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА СПЕКТРА ДЕЙСТВИЯ ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

В настоящее время имеется довольно большое количество групп лекарственных препаратов, которые применяются в клинике эпилепсии в качестве эффективных противосудорожных препаратов, блокирующих развитие различного тина пароксизмов и уменьшающих изменения ЭЭГ. Помимо этого, имеется значительное количество препаратов, которые не относят прямо к противоэпилептическим, но которые тем не менее могут влиять на эпилептический процесс. К таким препаратам относятся все группы психотропных средств, некоторые адрен-, холин-, серонинергические вещества, антибиотики.
В табл. 31 приведены основные представители из следующих химических групп противосудорожных препаратов: 1) производные барбитуровой кислоты- 2) гидантоина- 3) пиримидина- 4) оксазолидина- 5) сукцинимида- 6) иминостильбена- 7) бутамсультама- 8) 1,4-бензодиазепина- 9) вальпроевой кислоты- 10) аминоиндандионов- 1,3- 11) ацетилмочевины- 12) p-хлорпропионовой кислоты помимо перечисленных в таблице групп лекарственных препаратов, уже имеющих определенную историю применения при эпилепсии, в литературе описаны и многие другие ряды соединений с противосудорожными свойствами. Они не нашли широкого применения в связи с отсутствием превосходства перед известными препаратами или из-за нежелательных побочных эффектов. Только в нашей лаборатории за 10 лет в процессе исследования около 2000 новых химических веществ выявлены восемь рядов оригинальных соединений, обладающих существенно выраженной противосудорожной активностью в эксперименте. Среди них — производные пиразола, изатина, дифенилсульфона, тиа- и селеназола, этилселеназолидиндиона, бензимидазолин-2-тиона и др.
Это свидетельствует о том, что среди синтезируемых химических соединений появление противосудорожной активности — не столь редкое событие. Задача, однако, состоит в обнаружении
Таблица 31. Химическая структура и избирательность фармакологического действия основных представителей различных групп противоэпилептических
препаратов

препаратов, которые бы существенно превосходили имеющиеся по эффективности, спектру действия, были менее токсичными.
Следует подчеркнуть, что особенности спектра действия противо-эпилептических препаратов исследованы недостаточно полно и не столь подробно, как эффекты психотропных средств. По способности влиять преимущественно на определенные формы припадков вначале различались препараты, эффективно подавляющие большие или малые пароксизмы. Этот эффект действительно довольно четко разделен у разных препаратов. Так, производные барбитуровой кислоты (фенобарбитал, бензонал), гидантоина (дифенилгидантоин) хорошо подавляют большие генерализованные припадки и слабо влияют на малые. Производные сукцинимида и оксазолидина (этосуксимид, триметин), наоборот, эффективны при малых припадках и не оказывают заметного терапевтического действия — на большие.
В последнее время различают также препараты, оказывающие преимущественное действие на височные, психомоторные пароксизмы, ночные припадки. К первым, например, относят карбамазепин. препараты вальпроевой кислоты, гексамидин и др. (табл. 31).
Помимо собственно противоэпилептических свойств, данные группы препаратов обладают и другими эффектами. Однако они изучены недостаточно полно. Чаще всего речь идет о сочетании психотропных, а именно седативных, транквилизирующих, и противосудорожных свойств. Не до конца ясна закономерность связи седативного и противосудорожного эффектов медикаментов. С одной стороны, неоднократно высказывалась мысль об определенной роли общеугнетающего действия препаратов в блокаде эпилептической активности [Воробьев, 1965, 1970- Громов, 1976- Woodbury, Esplin, 1959- Woodbury, 1969- Mori, 1974- Eadie, Tyrer, 1983- Ward, 1983].
С другой стороны, выраженное седативное действие противоэпилептических препаратов является нежелательным. Именно с ним связана большая часть побочных эффектов при лечении больных эпилепсией — замедленность психических процессов, мышления, вялость, сонливость, торпидность [Schmidt, 1982- Woodbury et al., 1982].
Сопоставление противоэпилептических и седативных свойств антиконвульсантов свидетельствует об отсутствии строгой корреляции между ними. Если фенобарбитал обладает в одинаковой степени сильно выраженными противосудорожными и седативными эффектами (вплоть до снотворного действия), то бензонал, дифенилгидантоин и близкие к ним препараты при значительном антисудорожном влиянии слабо угнетают функции ЦНС. И все же чаще всего оба этих свойства присутствуют в спектре активности противоэпилептических средств. Сочетание стимулирующих или антидепрессивных эффектов с противосудорожным встречается значительно реже.
Особый интерес представляет сочетание противоэпилептических и психотропных свойств в спектре действия карбамазепина (тегретола, финлепсина). Отношение карбамазепина к группе производных иминостильбена, близость по химической структуре к трициклическим антидепрессантам определили спектр психотропной активности препарата. Это сочетание умеренно выраженных антидепрессивного, транквилизирующего и слабого стимулирующего эффектов [Theobald, Kunz, 1963- Meinardi, 1972- Eadie, Tyrer, 1983]. Указанные качества карбамазепина делают его полезным для воздействия на некоторые психические нарушения с депрессивными, дисфорическими эффективными проявлениями при эпилепсии.
Карбамазепин является не единственным препаратом, сочетающим противосудорожные и антидепрессивные эффекты. Препарат метиндион, разработанный в Институте органического синтеза АН Латвийской ССР, также обладает противоэпилептическими и антидепрессивными свойствами [Германе и др., 1978]. В эксперименте на животных метиндион продлевает эффекты снотворных, усиливает и продлевает действие фенамина, повышает работоспособность в экстремальных условиях. Клиническое изучение метиндиона подтвердило его эффективность в случае депрессивных состояний эпилептического и иного генеза.
В спектре действия одного из самых сильных антидепрессантов — амитриптилина также имеется выраженный противоэпилептический эффект, что убедительно показано экспериментальными и клинически мл исследованиями [Вольф, 1974- Лаврецкая, 1977].
Среди новых соединений противоэпилептического профиля, изученных в нашей лаборатории, были выявлены и такие, которые одновременно обладают психотропными, в том числе антидепрессивными, свойствами. Это ряд производных изатина и диаминодифенилсульфона.
Один из последней группы препаратов — 4-амино-4-дифенилсуль- фонаммониевая соль 6-метил-2, 4-диоксо-1, 2, 3, 4-тетрагидропиримидина — блокировал тоническую фазу судорожных припадков, вызванных различными агентами. Одновременно он стимулировал двигательную активность животных, их реакции на раздражители, потенцировал эффекты, снотворных, фенамина, апоморфина, ослаблял действие резерпина. Такой спектр активности в эксперименте характерен для группы антидепрессантов.

4-амино-4-дифенилсульфонаммониевая соль 6-метил-2,4-диоксо-1,
2, 3, 4-тетрагидропнримидина
И в клинике этот препарат оказывал тонизирующее, антидепрессивное действие на больных с различными соматическими заболеваниями [Голощапов, Лаврецкая и др., 1979].
Таким образом, сочетание противоэпилептических свойств препаратов с седативными, транквилизирующими, антидепрессивными и даже стимулирующими свойствами стало закономерностью. Однако эти психотропные свойства противоэпилептических средств еще мало используются вне клиники эпилепсии. Такая возможность требует специального исследования.
Помимо психотропных эффектов, для многих антиконвульсантов характерно также наличие анальгетического, антиаритмического действия [Ekbom, Westerberg, 1966- Shibasaki et al., 1973- Eadie, Tyrer, 1983]. Сочетание противосудорожных и антиаритмических свойств, видимо, закономерно и основано на одном и том же механизме действия, что будет рассмотрено ниже.
Подводя итог сведениям о спектре действия антиконвульсантов, следует еще раз подчеркнуть, что он включает: 1) собственно противосудорожный эффект- 2) седативный- 3) транквилизирующий- 4) антидепрессивный- 5) анальгетический- 6) антиаритмический. Как и в случае других лекарственных препаратов, первый эффект является обязательным для всей группы- наличие и выраженность остальных свойств могут значительно меняться в спектре действия отдельных веществ.