Хроническое введение антидепрессантов - фармакологическая регуляция психических процессов
В настоящее время особое внимание уделяется эффектам длительного введения антидепрессантов. Это связано с двумя обстоятельствами.
- В клинике основное антидепрессивное действие препаратов развивается обычно после двух-трехнедельного их применения.
- Основанное на клиническом опыте сопоставление в эксперименте эффектов однократного и длительного введения антидепрессантов показало их существенное различие.
В связи с этим усилия исследователей в последние годы направлены на выявление эффектов хронического применения антидепрессантов на молекулярном уровне. При этом было выявлено, что длительное, двух-трехнедельное введение в организм антидепрессантов приводит к существенным изменениям чувствительности и плотности некоторых адренорецепторов, а также рецепторов серотонина [Segal et al., 1974- Schildkraut et al., 1976- Leonard, Kafoe- 1976- Montigny, Aghajanian, 1978- Schindler et al., 1979- Vamvakides, 1983]. Так, обнаружено, что повторное применение имипрамина, дезипрамина, ингибиторов МАО и некоторых других антидепрессантов вызывает десенситизацию норадреналин чувствительной аденилатциклазы мозга за счет уменьшения плотности бета-адренорецепторов. Одновременно происходит снижение плотности и чувствительности пресинаптических дофаминовых ауторецепторов, альфа2-адренорецепторов и мест связывания самих антидепрессантов [Vetulani, Snlser, 1975- Snlser, 1979- Antelman, Chiodo, 1981- van Praag, 1983- Racagni et al., 1983]. При этом чувствительность и плотность альфа 1-рецепторов увеличиваются, а альфа2-рецепторов — уменьшаются.
Основываясь на этих наблюдениях и сопоставляя механизмы действия антидепрессантов и механизмы развития аффективных нарушений, в частности депрессий, Sugrue [1981] предложил новую гипотезу о сущности этих явлений. Автор подчеркивает, что результаты однократного введения антидепрессанта и его повторного применения, как правило, не совпадают- особое значение имеет и эффект отмены препарата. Так, миансерин при однократном введении вызывает блокаду альфа2-адренорецепторов, а при хроническом применении этот эффект не обнаруживается. Дезипрамин при однократном введении блокирует обратный захват норадреналина, а при длительном применении выявляется уменьшение чувствительности альфа2-адренорецепторов. Ингибиторы обратного захвата серотонина проявляют это действие только при однократном введении- их повторное применение такого влияния не оказывает. Помимо этого, при депрессиях находят гиперчувствительность альфа-адренорецепторов, которая иногда сочетается с пониженной чувствительностью бета-адренорецепторов.
На основе этих наблюдений Sugrue считает прежние представления о сниженной функциональной активности норадренергической системы при депрессиях неверными. Весьма вероятно, что при депрессиях имеется, напротив, патологически повышенная активность норадренергических систем мозга. Антидепрессанты при этом оказывают свое корригирующее действие путем снижения чувствительности норадренергических рецепторов.
Подобную этой точку зрения на биологический субстрат депрессий и антидепрессивное действие фармакологических препаратов обсуждают и другие исследователи [Alpers, Himwich, 1972- Bergstrom, Keller, 1979- Sulser, 1979- van Praag, 1983].
Специальное изучение с помощью предшественников моноаминов было предпринято van Praag [1983] с целью выяснить, что лежит в основе антидепрессивного эффекта — угнетение или усиление функции центральных серотониновой и/или катехоламиновых систем. Способность триптофана, 5-окситриптофана оказывать тимолептическое действие при депрессиях, усиление их антидепрессивного эффекта предварительным приемом тирозина (предшественника норадреналина и дофамина) позволили автору прийти к выводу о преобладании активирующего действия антидепрессантов в отношении моноаминергических систем мозга.
Многообразие эффектов антидепрессантов на молекулярном уровне пока не позволяет окончательно решить этот вопрос, продолжается накопление фактов, поддерживающих как одну, так и другую точку зрения [Brogden et al., 1978- Carlsson, Linquist, 1978- Bergstrom, Keller, 1979- van Praag, 1983].
Таким образом, на данном этапе существуют две гипотезы по механизмам действия антидепрессантов:
- при депрессиях развивается гипофункция моноаминергических систем мозга, а антидепрессанты вызывают усиление их функциональной активности путем блокады обратного захвата моноаминов, ингибирования МАО или включения иных механизмов усиления активности этих систем;
- депрессии сопровождаются гиперфункцией моноаминергических систем мозга, антидепрессанты при длительном применении вызывают снижение их активности в основном за счет уменьшения плотности и чувствительности рецепторов этих моноаминов.
Наши собственные наблюдения, основанные на обобщении клинического опыта применения антидепрессантов, а также изучении экспериментальным животным, свидетельствуют о способности антидействия этих препаратов при однократном и длительном введении депрессантов в конечном итоге повышать активность моноаминергических и особенно норадренергической систем мозга. В клинике это демонстрируется способностью антидепрессантов при длительном применении оказывать не только тимолептическое, но и некоторое стимулирующее действие, индуцировать обострение психотических нарушений, развитие делирия, вызывать активацию ЭЭГ и даже появление эпилептической активности. В эксперименте многократное (двухнедельное) введение антидепрессантов значительно более убедительно, чем однократная доза препарата, приводит к оживлению моторики животных, стимуляции их реакций на раздражители, более эффективно продлевает и усиливает действие фенамина и апоморфина, а также ослабляет эффекты резерпина.
Современные данные в то же время свидетельствуют о наличии не одного, а многих путей усиления активности моноаминергических систем мозга. К этому конечному итогу могут приводить самые различные эффекты антидепрессантов, в том числе влияние на обратный захват медиаторов, моноаминоксидазу, чувствительность и плотность рецепторов этих медиаторов на постсинаптической мембране- воздействие на рецепторы пресинаптической мембраны и таким образом на выброс и синтез медиатора- блокада других медиаторных систем и рецепторов и в связи с этим развитие относительного преобладания норадренергической системы при реципрокных отношениях между ними. Видимо, в связи с таким многообразием возможных механизмов действия антидепрессантов, приводящих на конечном этапе к усилению функции моноаминергических систем, и появляется так много разнообразных фармакологических препаратов, которые трудно систематизировать как по химической структуре, спектру активности, так и по молекулярным механизмам развития их эффектов.
Р и с. 5. Схема возможных мест действия антидепрессантов в синапсах центральной нервной системы (кроме ингибиторов МАО)
Рецепторы постсинаптической мембраны, обозначенные темными символами, опосредуют острые эффекты антидепрессантов- рецепторы, обозначенные светлыми символами, опосредуют эффекты хронического введения антидепрессантов
S-OT — серотонин-
НА — норадреналин,
ДА —дофамин,
М-АХ — м-холинергические рецепторы-
C1-, а2-, (В, — адренергические рецепторы-
H1, Н2 — гистаминовые рецепторы,
С2 — серотониновые рецепторы [Langer, Ralsman, 1982]
На рис. 5 схематически показаны основные места медиаторного действия антидепрессантов. Подчеркнуто различие в эффектах острого и длительного применения препаратов. При однократном введении антидепрессантов характерно влияние на обратный захват медиаторов, альфа-адренорецепторы, гистаминовые и м-холинергические рецепторы. Хроническое введение обнаруживает влияние антидепрессантов на С2-серотониновые, альфа2- и бета1-адренорецепторы. Пока не совсем ясно, как эти эффекты хронического применения антидепрессантов соотносятся с их терапевтическим действием в клинике, обеспечивают ли они основную активность препаратов или являются следствием изменений концентрации медиаторов в синаптической щели [Langer, Raisman, 1983- Racagni et al., 1983- Stanford et al., 1983].
