Побочные эффекты лекарственных средств - клиническая фармакология

Видео: Ч.1 Основы фармакологии с Елизаветой Костюченко

Многие лекарственные средства, оказывая полезное терапевтическое действие, могут вызывать и нежелательные реакции организма человека, в некоторых случаях приводящие к тяжелым осложнениям и даже летальным исходам. О том, что лекарства могут оказывать неблагоприятное воздействие на организм человека, было известно давно. Великие врачи древности Гиппократ и Гален призывали с осторожностью использовать лекарственные средства. В начале нашего века С. П. Боткин, И. М. Сеченов, И. П. Павлов обращали внимание на «нежелательное действие лекарств» на некоторых больных.
К настоящему времени накоплен большой фактический материал, свидетельствующий о том, что побочные реакции разной степени выраженности могут возникать при приеме почти всех лекарственных препаратов. По данным разных авторов, побочные эффекты лекарств проявляются у 10—20% амбулаторных больных, а 0,5—5% больных нуждаются в госпитализации для лечения осложнений, вызванных лекарственными средствами. И хотя трудно определить частоту возникновения побочных эффектов при применении отдельных лекарств, несомненно, что проблема побочного действия медикаментов является весьма серьезной. Актуальность этой проблемы резко возросла за последние годы, когда в медицинскую практику были внедрены лекарственные препараты, обладающие высокой биологической активностью.
Существует много классификаций побочных эффектов лекарственных средств и осложнений фармакотерапии. Однако ни одна из них не является совершенной. В основу приводимой классификации положен патогенетический принцип.
Классификация побочных эффектов лекарственных средств и осложнений фармакотерапии
I. Токсические осложнения, обусловленные абсолютной или относительной передозировкой лекарств.
П. Побочные эффекты, связанные с фармакологическими свойствами лекарств.

1. Вторичные эффекты, обусловленные нарушением иммунобиологических свойств организма (ослабление иммунных реакций, дисбактериоз, кандидомикоз).
2. Идиосинкразия.

Видео: Введение Общая фармакология 6 ч С Ю Штрыголь

V. Аллергические реакции немедленного и замедленного типов.
VI. Синдром отмены, наблюдающийся после отмены длительно применявшегося лекарственного препарата.
Наиболее часто встречающимся видом лекарственной патологии является побочная реакция на применение лекарств, или побочный фармакологический эффект. Последний определяется как нежелательная, но неизбежная реакция организма на лекарство, примененное в терапевтической дозе, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Например, трициклические антидепрессанты или хлорпромазин помимо их основного воздействия на психический статус больного вызывают сухость во рту и двоение в глазах. При некоторых клинических ситуациях побочный эффект препарата может стать терапевтически полезным. Так, изопреналин, применяемый в качестве бронхорасширяющего средства, одновременно оказывает нежелательное стимулирующее действие на сердце, в результате чего может развиться тахикардия и аритмия. Но при лечении остановки сердца этот эффект препарата можно использовать для восстановления сердечного ритма.
После приема кодеина в качестве анальгетического средства возможны запоры. Однако терапевтически оправдано назначение этого препарата больным с диареей. В большинстве случаев побочные реакции этого типа возникают при лечении препаратами в средних и высоких терапевтических дозах. Например, экстрапирамидные эффекты хлорпромазина обычно наблюдаются только при его назначении в дозах, необходимых для лечения шизофрении.
При разработке новых лекарственных средств или производных уже известных лекарств предпринимают попытки увеличить их специфичность. Так, сальбутамол — одно из новых бронхорасширяющих средств — стимулирует бета-адренорецепторы в дозах, которые оказывают незначительное действие на адренергические рецепторы сердца. Преднизолон является более ценным стероидом, чем кортизон, так как при одинаковом противовоспалительном эффекте он в меньшей степени задерживает соли в организме.
Высокие дозы многих препаратов обусловливают развитие другого вида лекарственной патологии — токсических побочных реакций. Разница между дозами, необходимыми для получения терапевтического эффекта, и дозами, вызывающими токсическое действие, определяет сущность понятия «широта терапевтического действия», или «терапевтический индекс». Лекарственные средства, у которых эта разница доз достаточно выражена, имеют большую широту терапевтического действия, и они редко приводят к развитию токсических осложнений при использовании их в терапевтических дозах. При низком соотношении доз трудно избежать проявлений токсичности, что, например, наблюдается при использовании антибиотиков-аминогликозидов, таких, как стрептомицин, канамицин, неомицин и т. д. Названные препараты вызывают вестибулярные нарушения и глухоту при лечении в дозах, которые ненамного превышают обычные терапевтические. Для некоторых лекарств вообще бывает невозможно избежать токсических осложнений. Примером сказанному являются цитотоксические препараты, используемые для лечения злокачественных заболеваний. Эти лекарственные средства повреждают все быстро делящиеся клетки и угнетают костный мозг при одновременном эффективном воздействии на рост опухолевых клеток.
Другим видом лекарственных осложнений, возникающих при применении высокоактивных антибиотиков и других противомикробных средств, является изменение нормальной бактериальной флоры организма, приводящее к суперинфекции, дисбактериозам и кандидомикозам. Чаще всего в процесс вовлекаются легкие и кишечник. Кандидозные поражения кишечника часто развиваются вследствие лечения тетрациклинами. Длительная антибиотикотерапия хронических легочных заболеваний провоцирует возникновение стафилококковых и псевдомоновых инфекций.
Кортикостероиды и иммунодепрессанты ослабляют иммунитет, в результате чего увеличивается риск развития инфекционных заболеваний.
Длительное лечение иммунодепрессантами больных после трансплантации почек может осложняться цитомегаловирусной и грибковой инфекциями, приводящими к летальному исходу.
Побочная лекарственная реакция, токсические, а также вторичные эффекты в виде нарушений состава микробной флоры — все это разновидности лекарственной патологии. Их возникновение зависит от дозы применяемых препаратов, и его относительно легко предсказать.
Помимо дозозависимых реакций выделяют реакции, которые не связаны с дозой лекарственных средств. В их основе лежат индивидуальные особенности организма: либо аллергическая предрасположенность, либо генетически детерминированные нарушения в ферментных системах организма. Особенностью реакций этого типа является то, что их развитие трудно предвидеть.
Аллергическими реакциями называются реакции, в основе развития которых лежит взаимодействие антигена с антителом.
Большинство лекарств обладает слабыми антигенными свойствами. Однако известны аллергические реакции в ответ на введение очень многих медикаментов. Их возникновение связывают со следующими тремя механизмами: 1) медикамент связывается с белками или клетками с последующим образованием антител- 2) препарат изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунную реакцию на них- 3) лекарство вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей.
Два типа иммунопатологических реакций могут быть обусловлены лекарствами: 1) реакция немедленного типа, связанная с IgE и характеризующаяся крапивницей, бронхоспазмом, сыпью, изредка анафилактической реакцией- 2) реакция, обусловленная гиперчувствительностью замедленного типа, связанная с образованием имунных комплексов с IgG- она характеризуется артритом, лимфаденопатией, нефритом, васкулитом.
Побочные реакции на лекарства в результате наследственных энзимных дефектов более редки. Примером служит гемолитическая анемия при лечении сульфаниламидами у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.
Чаще всего побочное действие лекарства выявляется вскоре после начала лечения. Однако мутагенный и тератогенный эффекты могут проявиться спустя месяцы и даже годы, что делает подчас весьма трудным выявление их истинной причины. Поэтому большое внимание уделяется экспериментальному изучению новых препаратов и результатам эпидемиологических исследований. Тератогенное действие присуще антинеопластическим средствам, кортикостероидам, андрогенам, фенотиазинам, алкоголю и т. д. Канцерогенное действие присуще циклофосфамиду, возможно, некоторым гормональным препаратам.
Риск развития побочного действия лекарств повышен у лиц пожилого возраста, женщин детородного возраста при наличии аллергии в анамнезе, нарушения функции печени, почек, наследственных энзимопатиях, одновременном введении ряда лекарств. Обычно повышение риска осложнений связано с изменением фармакокинетики препаратов, а также с взаимодействием лекарств.
Возможны самые разнообразные клинические проявления побочного, действия лекарств. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т. д. Под влиянием медикаментов возникают распространенные разнообразные кожные сыпи, сопровождающиеся тяжелыми общими проявлениями и заканчивающиеся иногда летально. К ним относятся эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайела). Возможны и более легко протекающие кожные изменения: алопеция, акнеформная сыпь, контактный дерматит, лишаевидная сыпь, крапивница, пурпура и т. д.
К патологиям крови лекарственного происхождения относятся: агранулоцитоз (лейкопения), апластическая анемия, гемолитическая анемия, мегалобластная анемия, панцитопения, тромбоцитопения. Из лекарственных патологий печени следует отметить желтуху, развивающуюся вследствие холестатического гепатита, гепатоцеллюлярного повреждения, и желтуху смешанного происхождения. Поражение легких в связи с лекарственным лечением наблюдали в виде астмы, альвеолита, эозинофильного инфильтрата, тромбоэмболии легких. В связи с этим всегда необходимо иметь в виду лекарственный генез болезненных проявлений неясного происхождения.
Зависимость патологических изменений от приема лекарства может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Эта связь очевидна, если отмена препарата сопровождается исчезновением этих проявлений, а повторное назначение приводит к их рецидиву. Однако оценка течения таких процессов, как лекарственный гепатит и нефрит, не всегда проста, а обратное развитие процесса в таких случаях нередко протекает медленно.
Ведение больного с патологической реакцией на лекарство требует прежде всего отмены соответствующего препарата. Если больной получает ряд лекарств и неясно, какое из них вызвало реакцию, отменять следует все подозреваемые медикаменты. При этом больной должен быть расспрошен о том, не принимает ли он каких-либо лекарств самостоятельно. При необходимости следует предпринять меры (диализ) для удаления медикамента из организма. При устранении побочного действия лекарства возврат к лечению тем же средством должен проводиться осторожно. Реакции, зависимые от дозы, могут быть предупреждены в дальнейшем применением меньших доз. Аллергические реакции, связанные с гиперчувствительностью как немедленного, так и замедленного типа, могут быть ослаблены или устранены применением антигистаминных препаратов, а при необходимости — кортикостероидов.
Профилактика патологических реакций на лекарство требует прежде всего избегать недостаточно обоснованного назначения соответствующих медикаментов и особенно полипрагмазии. Анализ многих наблюдений показал, что, во-первых, очень часто появлению тех или иных побочных реакций предшествует длительный период применения препарата, а .во-вторых, что многие врачи узнают о побочных реакциях спустя длительное время после того, как они были впервые отмечены.
Примером сказанному может служить история с талидомидом.
На конгрессе гинекологов в Киле (ФРГ) в 1961 г. было обращено внимание на повышение частоты рождения детей с гипопластическими или апластическими деформациями конечностей. Возникло подозрение, что причиной этого уродства является талидомид — снотворное лекарственное средство, которое в Западной Германии применялось с 1956 г. и было известно под названием контерган, а в Великобритании — с 1958 г. под названием диставал. Особенно широко этот препарат стали применять в Западной Германии и в результате было зарегистрировано 6000 детей с врожденными уродствами, а в Великобритании — 500 детей. Одним из наиболее важных следствий талидомидовой трагедии явилось то, что она привлекла внимание медицинской общественности к вопросу изучения и контроля побочных действий лекарственных средств.
Возникновение тяжелых лекарственных осложнений, иногда со смертельными исходами, послужило причиной организации во многих странах службы контроля за безопасностью применения лекарств, а при ВОЗ — Международного центра контроля побочного действия лекарств. В СССР в 1969 г. был создан Всесоюзный центр по изучению побочного действия лекарств Министерства здравоохранения СССР. Основными задачами центра являются организация службы учета и регистрации побочного действия лекарственных средств, анализ и систематизация поступающих материалов о побочном действии лекарственных средств, в том числе по данным отечественной и зарубежной литературы, организация работы по широкому ознакомлению медицинской общественности с вопросами лекарственных осложнений, с мерами их профилактики и лечения.