Фармакокинетическое взаимодействие взаимодействие лекарственных средств - клиническая фармакология

Глава 9
ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Под взаимодействием лекарственных средств подразумевается изменение эффекта одного или нескольких препаратов при одновременном или предварительном применении другого (или других) медикаментов. Взаимодействие лекарственных средств может быть весьма полезным и приводить к усилению терапевтического эффекта или к предупреждению и ослаблению побочных эффектов и осложнений лекарственной терапии. В других случаях взаимодействие лекарственных веществ может привести к нежелательным, а иногда и опасным последствиям — снижению терапевтического эффекта, усилению токсичности и побочных эффектов вплоть до летальных исходов.
Одновременное назначение нескольких препаратов находит все более широкое применение в медицинской практике. Это объясняется, во-первых, тем, что многие заболевания наиболее эффективно лечатся при использовании нескольких лекарств и, во-вторых, тем, что очень часто врач имеет дело с больным, страдающим одновременно несколькими заболеваниями, которые приходится лечить, используя различные лекарственные препараты.
Необходимость и полезность рациональной полифармации в настоящее время не вызывает сомнения. Вместе с тем проведенные в последние годы исследования показали чрезмерное увлечение врачей одновременным применением большого количества лекарств.

ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Лекарственные препараты могут взаимодействовать друг с другом на любом этапе прохождения их через организм человека: при всасывании, в транспортной фазе, в процессе метаболизма и экскреции.
Результатом фармакокинетического взаимодействия является изменение активной части препарата, воздействующей на специфические рецепторы в чувствительных к ней органах и тканях.

Всасывание

Взаимодействие препаратов может происходить уже на месте их поступления в организм и приводить к изменению их абсорбции или всасывания.
Терапевтическое значение может иметь изменение как скорости, так и полноты всасывания препаратов. Изменения в скорости всасывания особенно важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро получить пик активности или максимального эффекта препарата. При лечении хронических заболеваний скорость абсорбции не играет большой роли.
Изменения в полноте всасывания лекарственного средства всегда имеют большое значение, так как они влияют на соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в месте действия.
Всасывание лекарственного вещества из желудочно-кишечного тракта может быть изменено другими препаратами, если они взаимодействуют с лекарственным веществом химически, изменяют кислотность содержимого желудка и кишечника, влияют на время прохождения содержимого по пищеварительному тракту или изменяют его флору. При этом различают препараты, угнетающие и стимулирующие всасывание лекарств.
Наиболее значительное нарушение всасывания лекарства может происходить в тех случаях, когда препарат связывается или становится нерастворимым под влиянием другого медикамента. Так, например, тетрациклины при взаимодействии с некоторыми двух- и трехвалентными катионами (Са++, Al+++, Fe++, Mg++) образуют комплексы, которые практически не поглощаются. Всасывание метициклина и доксициклина почти полностью подавляется при одновременном применении сульфата железа. Другие препараты железа также существенно нарушают всасывание антибиотиков тетрациклинового ряда.
О клинической значимости такого явления можно судить по результатам одного из эпидемиологических исследований, в котором при изучении прописывания лекарств было обнаружено, что приблизительно 5% больных, получающих тетрациклины, одновременно принимали антацидные препараты, содержащие двухвалентные катионы. Если учесть, что антацидные средства больные часто приобретают без рецепта врача, то указанную цифру можно значительно увеличить.
Известно, что холестирамин снижает всасывание триметоприма, *клиндамицина, цефалексина, тетрациклина, тироксина.
Повышение или снижение кислотности содержимого желудка и кишечника могут привести к изменению ионизации молекул лекарственных веществ и их растворимости в жирах, а следовательно, и к изменению всасываемости этих веществ. Дело в том, что стенка кишечника является липидной мембраной, наиболее легко пропускающей неионизированные, хорошо растворяющиеся в жирах вещества. Вот почему антацидные средства, повышая pH желудочного содержимого и тем самым увеличивая ионизацию кислых лекарств, приводят к снижению их растворимости в жирах и замедлению всасывания. Способность антацидов подавлять всасывание лекарств показана для таких препаратов, как антикоагулянты для приема внутрь, некоторые сульфаниламиды, нитрофурантоин, салицилаты, фенилбутазон. Этот эффект антацидных средств достаточен, чтобы полностью предотвратить снотворное действие пентобарбитала при использовании его в обычных терапевтических дозах. Известно, что бикарбонат натрия, изменяя pH желудочного сока, угнетает всасывание тетрациклина. К такому же результату приводит и ингибирование секреции желудочного сока под влиянием циметидина. По некоторым данным, циметидин уменьшает всасывание ампициллина, триметоприма и сульфаметоксазола.

Определенное влияние на степень всасывания лекарств, особенно медленно или неполностью абсорбируемых (дигоксин, тетрациклин), могут оказывать средства, воздействующие на перистальтику желудочно-кишечного тракта. Такие средства, как холинолитики, антихолинэстеразные и слабительные препараты, влияя на время прохождения в пищеварительном тракте плохо проникающих через слизистую препаратов, могут существенно изменить полноту их всасывания и тем самым их терапевтический эффект.
В некоторых случаях на действии препарата могут сказываться изменения кишечной флоры, вызванные другим медикаментом. Например, антимикробные средства могут значительно снизить синтез витамина К кишечными микроорганизмами и тем самым потенцировать действие оральных антикоагулянтов.
Следует отметить, что некоторые установленные факты нарушения всасывания лекарств при их совместном применении в настоящее время не могут быть объяснены.
Так, известно, что фенобарбитал значительно снижает всасывание гризеофульвина, но механизм этого явления неясен. Ацетилсалициловая кислота у больных ревматизмом снижает всасывание индометацина и диклофенака в желудочно-кишечном тракте. ПАСК и изониазид значительно угнетают абсорбцию рифампицина.
Одновременное использование лекарств может привести к изменению всасывания одного из них не только при энтеральном, но также и при парентеральном применении.
В анестезиологической и хирургической практике широко используется комбинированное применение местно-анестезирующих средств и сосудосуживающих препаратов (адреналин, норадреналин, фелипрессин). Последние, задерживая всасывание местных анестетиков, увеличивают продолжительность анестезии. Обезболивающие средства, применяемые при инфаркте миокарда, уменьшают полноту и скорость всасывания дигоксина и дизопирамида.
В случаях, когда необходимо ускорить всасывание парентерально вводимых препаратов, используют фермент гиалуронидазу. Гиалуронидаза, деполимеризуя основное вещество соединительной ткани — гиалуроновую кислоту, способствует быстрому распространению препарата, введенного подкожно, по большой поверхности, и тем самым значительно ускоряет его всасывание. Кроме того, известно, что кофеин и оксифенил-бутазон повышают всасывание феноксиметилпенициллина и пивампициллина. Последний более быстро всасывается при применении метоклопамида.

Распределение

Введенные парентерально или внутрь лекарственные средства в основном всасываются в кровь и разносятся током крови по всему организму. При этом на скорость и степень распределения в организме лекарственных веществ, так же как и на их выведение, большое влияние оказывает кровоток, который зависит в основном от работы сердца и тонуса кровеносных сосудов. Естественно, что медикаменты, изменяющие кровоток (сердечные гликозиды, гипотензивные, прессорные, антиаритмические, влияющие на вегетативную нервную систему средства и диуретики), могут влиять на распределение других препаратов, а следовательно, на интенсивность и продолжительность их действия.

Связывание с белками плазмы крови и тканями

Некоторые лекарства, попадая в кровь, обратимо связываются с белками плазмы крови, которые поэтому называют неспецифическими рецепторами. Часть препарата, связанная с белками крови, неактивна и до своего высвобождения не участвует в формировании фармакологического эффекта. Имеются лекарственные средства, которые повышают или, наоборот, снижают взаимодействие с белками других веществ. Многие препараты связываются с белками плазмы на 90—98% (фенилбутазон, индометацин, варфарин, сульфадиметоксин). Если больной одновременно с таким препаратом будет принимать другой медикамент с высоким сродством к тем же неспецифическим рецепторам, то может произойти вытеснение первого препарата из комплекса с белком и таким образом увеличится его содержание в крови в свободной, фармакологически активной форме, что может резко повысить как его терапевтическую эффективность, так и токсичность.
Уменьшение связанной с белками части препарата с 98 до 96% приведет к двукратному увеличению концентрации в крови его свободной формы.
Способность вещества вытеснять другие препараты из комплекса с белком увеличивается с возрастанием его концентрации и сродства к альбуминам.
Несколько примеров свидетельствуют о распространенности этого явления: клофибрат, салицилаты, фенилбутазон, оксифенилбутазон и индометацин вытесняют из комплекса с белком варфарин и фениндоин и таким образом потенцируют их действие. Сульфаниламиды, дикумарол и салицилаты потенцируют действие толбутамида и метотрексата.
Не только исходные вещества, но и их метаболиты могут вытеснять другие лекарства из их комплексов с белками. Таким метаболитом, например, является трихлоруксусная кислота — продукт обмена хлоралгидрата.
К сожалению, одного только знания того факта, что препараты связываются с неспецифическими рецепторами, недостаточно для того, чтобы предсказать клиническую значимость их взаимодействия. Лекарства могут соединяться с различными белками плазмы, которые имеют много участков связывания. Например, альбумины имеют не менее 10 таких участков с различным аффинитетом к разным препаратам. Известно, что при насыщении участков связывания избыток препарата связывается другим неспецифическим рецептором. Так, преднизон и его метаболит преднизолон связываются глобулином, но способность последнего вступать в комплексы с этими веществами повышается при их постоянном применении. В этом случае избыток веществ связывается альбумином.
Следовательно, при совместном применении препаратов существенные изменения в их взаимодействии с неспецифическими рецепторами могут происходить только в тех случаях, когда дни имеют сродство к одним и тем же участкам связывания одних и тех же белков.
В настоящее время известны некоторые клинически значимые примеры взаимодействия препаратов такого типа. Если применяют совместно фенилбутазон и антикоагулянт варфарин, то происходит увеличение актикоагулянтного эффекта последнего. Тот же механизм лежит в основе появления геморрагий у больных при лечении варфарином в сочетании с клофибратом.
В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание некоторых лекарств тканями. Известно, что хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в тканях, в том числе миокарда. В результате уровень дигоксина в крови возрастает, а общий и почечный клиренс и объем распределения препарата падает. При совместном применении лекарственных средств возможно их химическое взаимодействие, в силу чего уменьшается активность одного из препаратов. Например, отмечается снижение эффективности гентамицина при сочетанном применении с карбенициллином, тикарциллином, пиперациллином, ампициллином, метициллином, клоксациллином. Тикарциллин и карбенициллин инактивируют аминогликозиды II и III поколений.
Для невропатологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при сочетанном применении лекарств. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинно-мозговую жидкость пенициллинов при менингококковом менингите. Аналогичное действие наблюдается при сочетанном использовании пробенецида с амоксициллином.

Биотрансформация

Обычно метаболизм лекарств проходит два этапа. На первом этапе лекарство превращается в метаболиты, которые могут иметь большую, равную или меньшую фармакологическую активность по сравнению с исходным соединением и обладать различными фармакологическими и токсикологическими свойствами. На втором этапе образуются водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Биопревращение лекарственного вещества осуществляется с помощью микросомальных ферментов печени, активность которых может изменяться под влиянием другого препарата, введенного ранее или одновременно с первым.

Индукция ферментов

Многие лекарственные препараты способны ускорять синтез и увеличивать активность ферментов, катализирующих превращения других лекарств, тем самым повышая скорость метаболизма последних. Механизм их действия связан со способностью связываться с соответствующим ферментом (например, цитохромом Р4б0). Следствием индукции является уменьшение периода полувыведения (T1/2) препарата. Стимуляция метаболизма— процесс обратимый: уменьшение периода полувыведения, сопровождаемое снижением концентрации лекарства в крови, после отмены индуктора сменяется возрастанием Т12 выше нормы с восстановлением стационарного уровня лекарства в крови или даже его превышением.
Среди препаратов — индукторов ферментов, участвующих в биотрансформации других лекарств, наиболее изученными являются фенобарбитал, рифампицин и фенитоин (дифенин).
В большинстве случаев это приводит к снижению фармакологического эффекта. Влияние препаратов — индукторов ферментов на лекарственную терапию весьма существенно. Для организма небезразлично, когда индукторы назначают и когда их отменяют. В первом случае концентрация вещества, превращение которого ускоряется, падает ниже терапевтического уровня, что выражается в утрате его терапевтического действия. При отмене препаратов, индуцирующих ферменты, происходит увеличение концентрации лекарства в крови, что приводит к токсическому действию препарата.
Наиболее ярко эффект взаимодействия лекарств проявляется при комбинировании антикоагулянтов с индукторами ферментов. Если, например, больному, у которого свертываемость крови поддерживается на нормальном уровне путем применения определенной дозы варфарина, назначают в качестве снотворного фенобарбитал (один из наиболее сильных индукторов ферментов), то применяемая доза варфарина вследствие ускоренного его метаболизма может оказаться терапевтически неэффективной.
Препараты (1), ускоряющие биотрансформацию других лекарств (11)

* Данные отсутствуют.
Чтобы получить желаемый эффект, необходимо дозу варфарина значительно увеличить. При отмене фенобарбитала метаболизм варфарина возвращается к исходному уровню и увеличенная дозировка его может привести к возникновению кровотечений. О клинической значимости указанного вида взаимодействия свидетельствуют результаты одного из специальных исследований, согласно которым причиной 14% случаев возникновения кровотечений при приеме антикоагулянтов является индукция ферментов, вызываемая другими препаратами.
К настоящему времени установлено, что индукцию ферментов могут вызывать такие широко применяемые препараты, как барбитураты, глютетимид, дихлоралфеназон, гризеофульвин, фенитоин, клофибрат.
Известно также, что индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает метаболическую трансформацию билирубина, витаминов К и D. В последнем случае это может привести к нарушению кальциевого метаболизма и спонтанным переломам костей у лиц пожилого и старческого возраста, длительно получающих снотворные, в том числе ноксирон. Фенитоин ускоряет метаболизм кортикостероидов, тестостерона и тироксина. Предпринята попытка использовать препараты-индукторы, в частности зиксорин, при заболеваниях печени, желтухе новорожденных.
Одним из мощных препаратов-индукторов является рифампицин, который ускоряет превращение ряда лекарств, что наиболее важно для таких препаратов, как барбитураты, кумарины, оральные контрацептивы.
Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, принимающих участие в метаболизме других лекарств. При этом скорость обмена совместно принимаемых с такими лекарственными средствами препаратов нередко значительно замедляется, что может привести к существенному изменению их эффективности и переносимости.
В настоящее время известен целый ряд примеров взаимодействий подобного рода. Например, кумариновые антикоагулянты, изониазид, фенилбутазон, метилфенидат, дисульфирам, сульфафеназол угнетают метаболизм противосудорожной средства фенитоина и нередко вызывают проявления его токсического действия.
Совместное применение толбутамида и таких препаратов, как фенилбутазон, кумариновые антикоагулянты и хлорамфеникол, может привести к тому, что обычные терапевтические дозы толбутамида вызовут гипогликемию.
Известны случаи смерти при одновременном назначении больным азотиоприна или 6-меркаптопурина, которые метаболизируются ксантиноксидазой, и аллопуринола, который ингибирует этот фермент. Циметидин подавляет метаболизм варфарина и антипирина.
Способность ряда препаратов нарушать метаболизм других лекарственных веществ иногда используется в медицинской практике. Примером тому является применение дисульфирама при лечении алкоголизма. Этот препарат блокирует превращения этилового спирта на стадии ацетальдегида, накопление которого в крови вызывает у человека неприятные ощущения. Подобным образом действуют метронидазол и антидиабетические средства из группы производных сульфанилмочевины.
Угнетение биотрансформации одного лекарственного вещества другим возможно и в тех случаях, когда в метаболизме обоих веществ участвуют одни и те же ферменты. Однако роль и значимость такого рода конкурентных взаимоотношений препаратов для клинической практики пока окончательно неясна.

Выделение с мочой и желчью

Взаимодействие лекарственных средств, приводящее к изменению их эффективности и токсичности, может происходить и на стадии их выделения из организма. Наибольшее значение имеют два пути выведения лекарств из организма: почками и с желчью, так как экскреция со слюной, потом, выделение легкими несущественны. Теоретически можно предположить, что лекарства, выводящиеся преимущественно почками, будут блокировать элиминацию других лекарств с близким механизмом выделения. Клинически значимыми примерами такого взаимодействия является то, что одни препараты могут нарушать выделение других, оказывая влияние либо на пассивную диффузию, либо на активный транспорт.
Известно, что только свободные, не связанные с белками вещества фильтруются в клубочках почек. Следовательно, препараты с низким связыванием с белками или вытесняющие другие лекарства из комплексов с ними будут быстро выделяться из организма. Средства, влияющие на секрецию в почках, либо тормозят секреторную функцию, блокируя активный транспорт, либо сами секретируются и конкурентно подавляют активный транспорт веществ.
Большинство лекарственных препаратов является слабыми электролитами, и их растворимость зависит от степени их ионизации. Поскольку на степень ионизации вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, изменения pH, вызываемые другими препаратами, могут существенно изменить выделение лекарств.
Повышение pH мочи при применении бикарбоната натрия или снижение этого показателя при назначении, например, аскорбиновой кислоты может изменить скорость и полноту выделения одновременно принимаемых препаратов. Путем введения средств, вызывающих ощелачивание мочи, можно повысить выделение барбитуратов и салицилатов, что используется в практике лечения отравлений, этими препаратами.
Многие лекарства, особенно органические кислоты, проходят из крови в мочу через канальцевый эпителий одним путем — активного транспорта, и могут конкурировать за этот путь. Так, пробеницид (или этамид), выделяемый той же транспортной системой, что и пенициллин, значительно снижает экскрецию последнего. Пробеницид влияет на экскрецию и других пенициллинов (амоксициллина, тикарциллина, мезлоциллина), а также отдельных цефалоспоринов. Ярким примером взаимодействия веществ на уровне секреторною аппарата почек могут служить диуретики. Известно, что большинство антибактериальных препаратов (пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, ванкомицин, сульфаниламиды, нитрофураны, противогрибковые препараты) выделяются путем клубочковой фильтрации и часть из них (пенициллины, некоторые цефалоспорины) — с помощью канальцевой секреции. В этой связи диуретики, в частности фуросемид, подавляют канальцевую секрецию пенициллинов и цефалоридина, удлиняют период полувыведения и повышают их концентрацию в крови. Фуросемид снижает общий клиренс гентамицина и левомицетина, которые выводятся из организма с помощью клубочковой фильтрации, при этом концентрация их в крови возрастает, увеличивая риск развития осложнений.
Следует помнить, что взаимодействие препаратов на стадии их выделения из организма может привести к возникновению побочных эффектов, как системных, так и в органе выделения. Так, фенилбутазон, подавляя выделение оксиацетогексамидина, может приводить к возникновению у больных гипогликемии. Хлорид аммония, подкисляя мочу больных, получающих сульфадиазин, приводит к образованию ацетилсульфадиазина, который выпадает в осадок в кислой моче и вызывает поражения почек
Некоторые препараты, почечный клиренс которых увеличивается при кислых или щелочных значениях pH мочи (влияние на реабсорбцию)

Выделяющиеся с желчью препараты попадают в кишечник и либо вновь реабсорбируются плазмой крови, либо в неизмененном виде или в виде метаболитов (под влиянием ферментов кишечника, бактерий и т. д.) удаляются с калом. Наиболее изучено выделение с желчью пенициллинов и цефалоспоринов. Хотя удельный вес этого вида элиминации невелик, тем не менее он имеет значение при фармакотерапии поражений печени и желчных путей. Его можно использовать для лечения холециститов и холангитов.
Все виды фармакокинетического взаимодействия лекарств имеют общую характерную черту — изменение биодоступности препаратов, т. е. изменение количества активного начала, попадающего к специфическому рецептору, или времени нахождения его в области рецептора.