Сульфаниламиды - клиническая фармакология

Препараты данной группы применяют при непереносимости антибиотиков или устойчивости к ним микрофлоры, по активности они значительно уступают антибиотикам и в последние годы значение их для клиники снижается. Сульфаниламиды по своему строению близки к парааминобензойной кислоте.
Сульфаниламиды активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, шигеллы, холерного вибриона, клостридий, простейших (малярийный плазмодий и токсоплазмы), хламидий- возбудителей сибирской язвы, дифтерии, чумы, а также клебсиеллы, актиномицетов и некоторых других микроорганизмов.
В зависимости от таких свойств, как всасываемость из желудочно-кишечного тракта и длительность выведения из организма, выделяют следующие группы сульфаниламидов:
А. Сульфаниламиды с хорошей всасываемостью:

1. кратковременного действия (Т1/2— 8 ч): стрептоцид, норсульфазол, сульфадимезин, уросульфан, этазол,  сульфацил натрия;
2. средней длительности действия (Т/2 — 8—20 ч): сульфазин и другие препараты (эти средства не нашли широкого применения);
3. длительного действия (Т»/8 — 24—48 ч): сульфапирадазин, сульфадиметоксин (сульфометоксазол), сульфонометоксин и другие препараты;
4. сверхдлительного действия (Т1/2 — 65 ч): сульфален.

Б. Сульфаниламиды, плохо всасывающиеся из желудочно-кишечного тракта и медленно выделяющиеся из организма: сульгин, фталазол, фтазин, салазопиридазин и другие препараты.
Длительность действия сульфаниламидов зависит от возникновения лабильных связей с альбумином. Связь с белком обратима. Степень связывания неодинакова у различных препаратов. Соединяясь с белками, сульфаниламиды могут вытеснять из белкового комплекса другие лекарства и эндогенные вещества, в частности билирубин, что представляет большую опасность для новорожденных и детей первых месяцев жизни. В свою очередь, из комплексов с белками сульфаниламиды могут быть вытеснены салицилатами и другими жаропонижающими и противовоспалительными средствами.
Из крови сульфаниламиды достаточно хорошо проникают в различные ткани и жидкости организма. Наибольшей проникающей способностью обладает сульфапиридазин. Этот и другие препараты длительного действия могут накапливаться в больших количествах в тканях, плохо снабжаемых кровью, в очагах некроза, асцитической жидкости и т. д. Сульфадиметоксин в значительных количествах накапливается в желчи. Все сульфаниламиды хорошо проникают через плаценту. Прием препаратов может вызвать метгемоглобинемию и гипербилирубинемию, в первую очередь у новорожденных, поэтому не рекомендуют назначать данные препараты, особенно длительного действия, беременным незадолго до родов и новорожденным.
Сульфаниламиды метаболизируются (ацетилируются) в печени. При этом теряется активность препаратов и нарастает их токсичность, у некоторых из них резко снижается растворимость в нейтральной и особенно в кислой среде, что может способствовать выпадению их в осадок в мочевых путях (кристаллурия). Степень и скорость ацетилирования различных сульфаниламидов неодинакова. Те препараты, которые ацетилируются в незначительной степени, выводятся из организма в активной форме, и это определяет их большую противомикробную активность в мочевых путях (этазол, уросульфан). Сульфаниламиды могут инактивироваться в организме путем образования неактивных глюкуронидов. Этот путь инактивации особенно характерен для сульфадиметоксина. Глюкурониды сульфаниламидов хорошо растворимы в воде и не выпадают в осадок.
Выделяются сульфаниламиды и их метаболиты почками, главным образом путем фильтрации. Обнаружена высокая способность хорошо растворимых в липидах сульфаниламидов реабсорбироваться в почечных канальцах после фильтрации клубочками, что вместе с их способностью связываться с белками плазмы определяет большую продолжительность действия этих препаратов. Подщелачивание мочи увеличивает ионизацию и уменьшает реабсорбцию сульфаниламидов. Ацетилированные соединения не реабсорбируются почками.
Чувствительность микробов к сульфаниламидам резко снижается в тех средах, где имеется высокая концентрация парааминобензойной кислоты, например в гнойном очаге. Однако этот механизм снижения их чувствительности не единственный. Активность препаратов длительного действия уменьшается в присутствии фолиевой кислоты, метионина, пуриновых и пиримидиновых оснований. Конкурентный механизм действия этих препаратов требует создания в крови больного высокой концентрации сульфаниламидов для успешного лечения инфекций. Эта концентрация должна в десятки и сотни раз превышать концентрацию ПАБК. Для этого следует назначать препараты в первой ударной дозе, в 2—3 раза превышающей среднюю терапевтическую, и через определенные интервалы времени в зависимости от периода полувыведения препарата назначать поддерживающие дозы.
Для предупреждения осложнений необходимо строго придерживаться возрастных дозировок и интервалов между введениями. Следует помнить, что использование препаратов с длительным действием позволяет поддерживать стабильную концентрацию их в крови и тканях, но при возникновении побочных явлений продолжительный эффект может играть и отрицательную роль, так как при отмене препарата его действие заканчивается не скоро. Концентрация сульфапиридазина и сульфадиметоксина в спинно-мозговой жидкости невелика — 5—10% концентрации в сыворотке в отличие от сульфаниламидов с коротким Действием.
Наблюдаемые побочные эффекты при лечении сульфамидами — общие для всей группы: влияние на кровь, на центральную нервную систему- дисбактериозы и т. д.
Норсульфазол (сульфатиазол) обладает также широким спектром действия в отношении кокков и бацилл.
Препарат легко всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро выводится из организма. В свободном неацетилированном виде с мочой выделяется 75—80% принятой дозы. В связи с выпадением норсульфазола в осадок возможно нарушение диуреза. Поэтому вместе с приемом препарата рекомендуют назначать обильное щелочное питье до 2—3 л жидкости в день для предупреждения данного осложнения.
Назначают норсульфазол на первый прием в количестве 2 г, а затем по 1 г каждые 4—6 ч до падения температуры. Лечение большими дозами проводится при стафилококковой инфекции (максимальная доза —до 4 г).
Сульфадимезин (сульфадимидин) и этазол (сульфаэтидол) равны по противомикробной активности в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, несколько активнее они против анаэробов. Спектр действия этих препаратов аналогичен спектру действия норсульфазола. Оба препарата не нарушают мочеотделения, так как этазол почти не ацетилируется, а ацетильное производное сульфадимезина растворяется в воде. Препараты менее токсичны, чем норсульфазол. Натриевая соль этазола применяется для парентерального введения. Дозы сульфадимезина соответствуют дозам норсульфазола. Этазол назначают по 1 г 4—6 раз в сутки. Этазол нередко применяют в хирургической практике в виде пудры в дозе 0,5 г для обработки полости раны, брюшной полости.
Уросульфан (сульфакарбамид) в большей степени активен в отношении стафилококков и кишечной палочки, чем норсульфазол. Хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, и так как в больших концентрациях накапливается в моче, проявляет высокую активность в отношении инфекции мочевыводящих путей. Назначают препарат внутрь в порошках и таблетках по 0,5—1 г 3—5 раз в сутки, высшая суточная доза достигает 7 г.
Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин, кинекс, спофадазин) является препаратом широкого спектра действия, активным в отношении кокковой, а также грамотрицательной микрофлоры (кишечная, дизентерийная палочки, протей), возбудителей токсоплазмоза, глубоких микозов, вируса трахомы, плазмодиев малярии.
После приема внутрь 1 г препарата (максимум 2 г) терапевтическая концентрация в крови создается уже через 1 ч и сохраняется в течение суток. Максимальная концентрация препарата наблюдается через 3—6 ч. Он проникает в плевральную, асцитическую, спинно-мозговую жидкости, проходит через плаценту. Связывается с белками сыворотки на 73—90%. Длительное нахождение препарата в организме в активной форме позволяет принимать его 1 раз в сутки в малых дозах, что объясняет его сравнительно небольшую токсичность. За 6—9 сут экскретируется с мочой 75—90% принятого количества препарата, из них 65% — в ацетилированной форме. Высокие концентрации сульфапиридазина определяются в желчи. Поддерживающая доза его составляет 0,5 (1) г, применяется он в течение 5—7 дней.
Осложнения, особенно нарушение гемопоэза, характерные для всех сульфаниламидов, связывают в основном с передозировкой препаратов (за счет увеличения дозы или сокращения интервалов между введениями, длительного приема). При применении сульфапиридазина возможна кумуляция и кристаллурия в моче.
Препарат применяют при подостром и хроническом течении инфекционных заболеваний, таких, как пневмонии, бронхиты, тонзиллиты, гнойный отит, в комбинации с хлоридином для лечения лепры и малярии, инфекций мочевыделительных и желчевыводящих путей, менингите, дизентерии, энтероколитах, для профилактики и лечения нагноения хирургических ран.
Сульфамонометоксин (дуфадин) относится к группе препаратов пролонгированного действия, длительно выделяется с мочой (до 96—144 ч), ацетилируется. Из желудочно-кишечного тракта всасывается быстро. По фармакодинамике и фармакокинетике аналогичен сульфапиридазину. Показания к применению этого препарата соответствуют другим сульфаниламидам длительного действия. Его назначают внутрь в тяжелых случаях в количестве 2 г (в среднетяжелых — 0,5—1 г), в последующие 7—10 дней дозу снижают вдвое. Сульфамонометоксин входит в состав препарата сульфатон.
Сульфадиметоксин (мадрибон) является длительно действующим сульфаниламидом. По антимикробной активности близок к сульфапиридазину. Высокоэффективен в отношении кишечной палочки и палочки Фридлендера. Хорошо проникает в плевральную жидкость, содержание в которой достигает 60—90% концентрации препарата в крови- через ГЭБ проходит хуже, чем другие препараты этой группы. После приема внутрь препарат обнаруживается в крови через 30 мин, однако максимальная концентрация его в крови определяется через 8—12 ч (табл. 67). В больших количествах накапливается в желчи (в 1,5—4 раза больше, чем в крови), мало ацетилируется (частично соединяется с глюкуроновой кислотой) и в активной форме проходит по мочевым путям. Реабсорбция препарата высокая — 93—97,5%. Применяют его в зависимости от тяжести состояния в первые сутки в дозе 1—2 г, а затем по 0,5—1,0 г на 1 прием в последующие сутки. В тяжелых случаях возможны комбинации его с антибиотиками.
Сульфадиметоксин показан при хронических и подострых заболеваниях моче- и желчевыводящих путей, гинекологических заболеваниях, остеомиелите, бронхопневмонии, малярии, трахоме (в сочетании с хлоридином).
Таблица 67
Фармакокинетика ряда сульфаниламидов длительного и сверхдлительного действия

Примечание. (—) — не реабсорбируется.
Сульфален (келфизин) относят к препаратам сверхдлительного действия. Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, его всасывание замедляется при приеме после еды и зависит от генетических факторов. После приема внутрь 1 г максимальная концентрация препарата в крови обнаруживается через 4—6 ч. Препарат длительно циркулирует в крови. В течение 9 дней с мочой выводится 60% принятой дозы, что связано с высокой степенью реабсорбции сульфалена в почечных канальцах. Препарат в меньшей степени связывается с белками плазмы, чем другие длительно действующие препараты (на 68%), что обеспечивает его высокую концентрацию в свободной, активной форме в крови. Сульфален хорошо проникает в жидкости и ткани, выводится также с желчью, не нарушает функции почек.
Показания к применению этого препарата те же, что и для других сульфаниламидов, особенно рекомендуется он для лечения инфекций органов дыхания, кишечника, желчного и мочевого пузыря, длительно текущих гнойных процессов: хронического отита, мастита, остеомиелита, абсцессов, синусита, ревматоидных заболеваний. Может комбинироваться с препаратами для лечения малярии, применяться при токсоплазмозе и трахоме. Применяют в первый день 1 г, затем по 0,2 г за 30 мин до еды 1 раз в сутки, либо по 2 г 1 раз в 7—10 дней (предпочтительная схема при хронических процессах). При отсутствии эффекта препарат принимают в течение 14 дней.
Сульгин (сульфагуанидин) относится к сульфаниламидам, медленно всасывающимся из кишечника и долго задерживающимся в нем. При этом препарат выделяется из организма главным образом с калом. Благодаря этим свойствам сульгин получил широкое применение в терапии кишечных инфекций, при подготовке к операциям на толстом и тонком кишечнике (0,05 г/кг массы тела вводят каждые 8 ч в течение 5—7 дней после операции). При лечении кишечной и других инфекций сульгин принимают по 1 г через 4 ч, в последующие дни снижают дозу на один прием, т. е. принимают лекарство 5, 4, 3 раза в сутки. Высшая суточная доза — 7 г. Побочные эффекты, наблюдаемые при приеме сульгина, общие для группы сульфаниламидов.
Фталазол (фтамилсульфотиазол) также относится к медленно всасывающимся препаратам и поэтому также широко применяется для лечения кишечных инфекций, относительно менее токсичен, чем сульгин, побочных эффектов практически не вызывает. При лечении дизентерии применяется схема, описанная выше для терапии сульгином: в 1-й и 2-й день принимают по 1 г фталазола 6 раз, на 3-й и 4-й — по 1 г 4 раза, на 5-й и 6-й — по 1 г 3 раза в сутки. В других случаях схемы лечения аналогичны. Фталазол целесообразно назначать в сочетании с сульфадимезином и этазолом.
Салазосульфапиридин (сульфасалазин) — азосоединение сульфапиридина (сульфадина) с салициловой кислотой. Отмечается высокая активность этого препарата в отношении диплококка, стрептококка, гонококка, кишечной палочки. Механизм действия препарата не изучен полностью. Определяющую роль играет способность препарата накапливаться в соединительной ткани (в том числе кишечника) и постепенно распадаться на 5-аминосалициловую кислоту (которая выводится с фекалиями) и сульфапиридин, оказывающие противовоспалительное и антибактериальное действие в кишечнике. Этот механизм лежит и в основе терапевтической эффективности салазопиридазина и салазодиметоксина при неспецифическом язвенном колите, что определяет и показания этих препаратов.
Препарат плохо всасывается из желудочно-кишечного тракта. У людей экскретируются с мочой небольшие количества салазосульфоридина, в фекалиях он обнаруживается в неизмененном виде. За сутки с мочой выводится 1,7—10% дозы препарата в неизмененном виде, 80% —в виде метаболитов сульфапирина и 34% — ацетилированного производного 5-амино- салициловой кислоты. С фекалиями выделяется 5% принятого препарата в виде метаболитов сульфапиридина и 5-аминосалициловой кислоты.
Побочные реакции обнаруживаются у больных — «медленных ацетиляторов». У таких больных в крови определяются большие количества неизмененного сульфапиридина и малые — его метаболитов: ацетилсульфапиридина, ацетилсульфапиридин-О-глюкуронида и глюкуронизированного сульфапиридина- у них отмечается снижение выделения с мочой салазосульфапиридина, сульфапиридина и их метаболитов.
Салазосульфапиридин назначают внутрь в 1-й день в количестве 0,5 г (1 таблетка) 4 раза, на 2-й — 1 г 4 раза, на 3-й и 4-й — по 1,5—2 г 4 раза (при хорошей переносимости). По стихании клинических симптомов болезни лечение продолжают поддерживающими дозами (1,5—2 г/сут) в течение нескольких месяцев. Препарат принимают после еды, запивая обильно 1—2% раствором гидрокарбоната натрия. Имеются указания на то, что более выраженный эффект наблюдается при комбинированном применении салазосульфапиридина с азатиоприном (салазосульфапиридин назначают по 1 г 3 раза, азатиоприн — по 50 мг 2—3 раза в день). При болезни Крона салазосульфапиридин принимают в легких и среднетяжелых случаях. При тошноте, рвоте, головной боли, головокружениях препарат отменяют на два дня, а затем снова постепенно в течение трех дней повышают его дозу. Препарат выделяется с мочой и при щелочной (но не кислой) реакции окрашивает ее в желто-оранжевый цвет.
Б а к т р и м (бисептол, септрим, орибакт, котримоксазол) — комбинированный препарат, состоящий из сульфаметоксазола и триметоприма (5:1). Эта комбинация лекарственных веществ обеспечивает двойную блокаду в синтезе тетрагидрофолата и обладает синергическим эффектом. Синергизм в условиях организма зависит от относительных концентраций этих двух веществ в тканях и от наличия ингибиторов, таких, как тимин и ПАБК. Синергизм является следствием ингибирования только дигидрофолатредуктазы (ДГФР) двумя ингибиторами. Комбинация двух препаратов действует бактерицидно (хотя отдельно каждый препарат относят к бактериостатикам). Выбор сульфаметоксазола в качестве компонента бактрима объясняется тем, что он имеет ту же скорость элиминации, что и триметоприм. Бактрим эффективен при лечении инфекций, вызванных грамположительной и грамотрицательной флорой, устойчивой к другим сульфаниламидам. У возбудителя Pneumocistis carini к бактриму устойчивости совсем не возникает.
Бактрим быстро всасывается при приеме внутрь, максимальная концентрация его в крови достигается через 1—3 ч и сохраняется в течение 7 ч. Сульфаметоксазол на 60%, а триметоприм на 50% связан белком сыворотки. Т1/2 сульфаметоксазола — 12,1 ч, а триметоприма — 11,5 ч. В легких и почках определяется более высокая концентрация препарата, чем в других тканях. Отношение уровней свободного сульфаметоксазола и триметоприма в крови равно 10 : 1 — 50 : 1. В организме бактрим подвергается ацетилированию- 40—50% триметоприма и около 60% сульфаметоксазола выделяются с мочой. Элиминация препарата из крови происходит длительно (более 36 ч). В течение 48 ч экскретируется 60% триметоприма, 80,2* общего и 37,4% свободного сульфаниламида. Максимальные уровни концентрации препаратов в моче наблюдаются от 2 до 8 ч. Бактрим назначают внутрь по 2 таблетки (в таблетке содержится 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг триметоприма) 2 раза в сутки.
Имеются ампулированные формы препарата, в тяжелых случаях его вводят по 5 мл в вену 2 раза в сутки в течение 5—7 дней. при этом составляет 8 ч. В течение 8 ч выделяется 21,6% триметоприма, 22,1% свободного и 8,3% ацетилированного сульфаниламида.
Бактрим показан при бронхите, эмпиеме и абсцессе легкого, пневмонии, инфекциях мочевых путей- гонорее, сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, хирургических инфекциях и септицемии. Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к сульфаниламидам, заболеваниях крови, тяжелых поражениях печени или почек, беременности. Не рекомендуется назначать его новорожденным.
Триметоприм (сираприм, метопицид) по химической структуре не относится к сульфаниламидам и более близок к хлоридину (антималярийный препарат), является производным диаминопиримидина. Фарма-кодинамические и фармакокинетические свойства сходны с аналогичными свойствами сульфаниламидов длительного действия. Препарат хорошо проникает в ткани всего организма, особенно в предстательную железу и жидкие среды глаза.
Пириметамин — производное диаминопиримидина и относится к группе триметоприма. Очень активен в отношении Т. gondii и малярийного плазмодия. Сродство пириметоприма к дигидро-фолатредуктазе микробов в 2000 раз выше, чем к ДГФР млекопитающих. Однако у больных при лечении этим препаратом, так же как при введении сульфаниламидов и триметоприма, может возникнуть дефицит фолата, но такое осложнение встречается очень редко.