Биологическая доступность лекарственных средств - клиническая фармакология
Видео: The presentation on bioavailability in 360 video in Ukraine
Видео: Биологически активные добавки Agel-прорыв в здоровом питании
Для того чтобы оказать терапевтический эффект, лекарственное вещество должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие. При внутрисосудистом введении лекарственное вещество сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, внутримышечно, подкожно и т. д.), прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д.) и только какая-то часть его попадает в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть введенного лекарственного средства попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность лекарственного средства.
Очевидно, что при внутривенном введении биодоступность его равна 100%. При других путях введения (даже при внутримышечном и подкожном) биодоступность почти никогда не достигает 100%.
Скорость и степень всасывания лекарственного вещества зависят от многих факторов: пути введения, индивидуальных особенностей организма больного, физиологического и патологического состояния желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, печени, почек. Кроме того, на биодоступность оказывают выраженное влияние биофармацевтические факторы: лекарственная форма, ее состав, особенности технологии производства препарата.
Большинство лекарственных препаратов применяется внутрь (энтерально) в виде таблеток, капсул. Именно для этих лекарственных форм особенно большое значение имеют биофармацевтические факторы.
Очень часто ни врач, ни больной не представляют себе ни тех сложных процессов, которые используются при производстве лекарственных средств, ни того, какие вспомогательные вещества и в каких количествах применяются для приготовления лекарственных форм и входят в их состав. Как правило, вспомогательные вещества индифферентны и не вызывают какого-либо фармакологического эффекта, но иногда они могут оказывать выраженное влияние на биодоступность препарата.
Например, распадаемость таблеток часто зависит от количества и характера включенного в их состав разрыхляющего средства. Для прессования таблеток и наполнения капсул используют вещества, которые могут отрицательно повлиять на скорость растворения действующего соединения. Растворению лекарств может препятствовать низкая диспергирующая способность частиц наполнителя, а их дезагрегации способствуют поверхностно-активные или другие вещества, влияющие на электростатические свойства частиц. Технология грануляции порошков на фармацевтических заводах также влияет на характер высвобождения действующего вещества из лекарственной формы. Немаловажную роль для биодоступности препаратов играют характер и состав покрытия таблеток и капсул.
Для изучения биодоступности на различных этапах создания и изучения лекарственных средств могут использоваться различные методы. Чаще всего это сравнительное изучение изменений концентраций в плазме крови и/или в моче лекарственного вещества в испытуемой и стандартной лекарственных формах. Если в качестве стандартной лекарственной формы взять раствор для внутривенного введения (который обеспечивает 100% биодоступность), то можно определить абсолютную биодоступность, т. е. долю поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после внутривенного введения. Важным показателем является также относительная биодоступность, которая определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для лекарственных средств при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Обычно относительная биодоступность устанавливается при одном и том же пути введения лекарственных средств. Однако этот показатель можно определять и при различных путях введения препаратов. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояний организма на биодоступность лекарственного вещества. Показатель относительной биодоступности имеет большое практическое значение. В клинической практике уже давно отмечено, что препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества, но выпускаемые различными фармацевтическими фирмами, существенно различаются как по терапевтической эффективности, так и по частоте возникновения и выраженности вызываемых ими побочных эффектов.
В полной мере понять и оценить роль особенностей технологии производства, качественного и количественного состава вспомогательных веществ лекарственной формы и многих других факторов в действии лекарственных средств стало возможным только в последние годы в результате бурного развития биофармации и фармакокинетики. Оказалось, что в большинстве случаев терапевтическая неэквивалентность препаратов, содержащих одни и те же лекарственные вещества, зависит от различий в их биодоступности. В связи с этим возникло новое понятие — биоэквивалентность. Лекарственные препараты называют биоэквивалентными в тех случаях, когда они обеспечивают одинаковую концентрацию действующего вещества в крови и тканях организма.
При изучении биоэквивалентных лекарственных препаратов наиболее важными являются следующие параметры: 1) максимум или пик концентрации лекарственного вещества в крови- 2) время достижения максимальной концентрации и 3) площадь под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени (рис. 6).
Значение показателя пика концентрации вещества в крови можно объяснить с помощью рис. 7. Две кривые изображают кинетику концентрации в крови одного и того же лекарственного вещества, введенного в разных лекарственных формах (А и Б). Горизонтальной линией отмечена минимальная эффективная концентрация, при которой данное вещество оказывает терапевтическое действие (например, 4 мкг/мл). При этом очевидно, что при изменении лекарственной формы (Б) лекарственное вещество, хотя и полностью всасывается, не достигает терапевтической концентрации и, следовательно, не оказывает терапевтического действия.
На рис. 7 представлена кинетика лекарственного вещества, имеющего минимальную эффективную концентрацию 4 мкг/мл и минимальную токсическую концентрацию 8 мкг/мл при применении в двух лекарственных формах (А и Б). Как видно из рисунка, при использовании лекарственной формы А концентрация лекарственного вещества превышает минимальную токсическую и, следовательно, оказывает токсическое действие. При применении лекарственной формы Б лекарственное вещество содержится в крови в терапевтической концентрации, но, не достигая токсической концентрации, не оказывает повреждающего действия на организм больного.
Второй важный параметр — время достижения максимальной концентрации лекарственного вещества. Этот показатель отражает скорость его всасывания и скорость наступления терапевтического эффекта. На рис.3 видно, что пик концентрации вещества при использовании лекарственной формы А достигается через 1 ч, а лекарственной формы Б — через 3
ч.
Рис. 6. Основные параметры фармакокинетики, используемые при изучении биодоступности лекарств:
1 — максимальная концентрация, 2 — пик, 3 — время достижения максимальной концентрации ЛВ в крови, 4 — площадь под кривой «концентрация — время» (AUC)
Чтобы понять значение этого параметра, представим себе, что лекарственное вещество является снотворным средством. При этом вещество достигнет минимальной терапевтической концентрации и вызовет снотворный эффект при использовании лекарственной формы А через 30 мин, а лекарственной формы Б — только через 2 ч.
Рис. 7. Динамика концентрации лекарственного вещества после применения его
в двух лекарственных формах:
МЭИ — минимальная эффективная концентрация- 1 — лекарственная форма А, 2 — лекарственная форма Б- Р — пик концентрации Л В
С другой стороны, действие снотворного вещества при применении первой лекарственной формы продолжается 5, 5 ч, а второй — 8 ч. Следовательно, в связи с особенностями фармакокинетики одного и того же снотворного средства, приготовленного в разных лекарственных формах различаются показания к их применению. Лекарственная форма А более пригодна при нарушениях засыпания, а лекарственная форма Б — при нарушениях продолжительности сна.
Третьим и, по-видимому, наиболее важным параметром исследования биодоступности является площадь под кривой изменения во времени концентрации лекарственного вещества в крови.
Рис. 8. Определение минимальной токсической концентрации (МТК) и минимальной эффективной концентрации (МЭК) лекарственного вещества по динамике его концентраций в крови при применении в двух лекарственных
формах (А и Б).
Рис. 9. Относительная биодоступность лекарственного вещества при применении его в трех лекарственных формах:
1— лекарственная форма А- 2 — Б- 3— В- AУCA=39,9 (мкг/мл)-ч- AУCв=29,8 (мкг/мл)*ч-
АУСв=14,0 (мКг/мл)*ч
Эта площадь измеряется обычно с использованием правила трапеций. Данный показатель отражает количество лекарственного вещества, поступившего в кровь после однократного введения препарата. На рис. 8 две кривые имеют разную форму, разные пики и неодинаковое время достижения максимальной концентрации- но площади под этими кривыми одинаковы, и, следовательно, обе лекарственные формы обеспечивают поступление в кровь одинакового количества лекарственного вещества.
На рис. 9 представлены три кривые, отражающие кинетику одного и того же вещества при использовании его в трех различных лекарственных формах. Очевидно, что площадь под кривой А больше, чем под кривой Б, и значительно больше, чем под кривой В. Следовательно, лекарственная форма А обеспечивает всасывание в кровь лекарственного вещества гораздо лучше, чем лекарственные формы Б и В.
При оценке биоэквивалентности препаратов следует учитывать важнейшие параметры их биодоступности. Различия в степени абсорбции и скорости достижения максимальной концентрации лекарственного вещества могут оказывать большое влияние не только на количественные параметры его терапевтического действия, но и на его качественную характеристику.
В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.
