Антикоагулянты и антиагреганты - клиническая фармакология

Антикоагулянты.

 В последнее время общепризнано, что в крови постоянно циркулируют два естественных а н т и к о а г ул я н т а, обладающих прямой антитромботической активностью: гепарин и антитромбин III. Один гепарин лишь в больших дозах, не применяемых обычно в клинике, оказывает антитромботическое действие. В обычных условиях гепарин, образуя комплекс с антитромбином III, переводит антитромбин III в антитромбин, обладающий способностью молниеносно связывать тромбин в крови. Комплекс тромбин — антитромбин III является в коагуляционном отношении неактивным и быстро элиминируется из кровотока. Без гепарина антитромбин III может лишь очень медленно инактивировать тромбин в крови. Помимо основного своего свойства — связывать тромбин активированный антитромбин III блокирует активацию и превращение в активную форму факторов. XII, XI, II и фибринолитических ферментов.
В связи с изложенным становится понятным, что фармакодинамическая активность гепарина во многом связана с уровнем антитромбина III в крови, который бывает снижен при ряде состояний. Этот факт подчеркивает необходимость в большинстве случаев применения гепарина корректировать его дозу с содержанием антитромбина III в крови, а в ряде случаев комбинировать его с препаратами антитромбина III.
При образовании комплексных соединений гепарина с другими биологически активными веществами (гормоны, пептиды и т. д.) возможно неферментативное (независимое от плазмина расщепление фибрина. Наряду с гипокоагуляционными свойствами гепарин увеличивает легочную вентиляцию, блокирует ряд ферментов, ингибирует воспаление, увеличивает коронарный кровоток, активирует липопротеинлипазу. После внутривенного введения гепарин быстро распределяется в тканях. Частично он разрушается гепариназой, а часть его в неизмененном виде выделяется с мочой. Максимальное содержание его в крови после внутривенного или внутримышечного введения достигается через 15— 30 мин, терапевтическая концентрация сохраняется в течение 2—6 ч и зависит от дозы препарата. Наибольший по длительности гипокоагуляционный эффект наблюдается при подкожном введении препарата.
Фармакокинетика антитромбина III изучена недостаточно: для увеличения активности антитромбина III в крови на 1% достаточно ввести его в дозе 1 ЕД/кг массы тела. Т1/2 антитромбина III (биологический распад) равен 2,5 дня. Для поддержания концентрации в крови препарат в зависимости от целей (профилактика или лечение) вводят соответственно от 1 до 4—6 раз в день внутривенно или подкожно.
Антикоагулянты непрямого действия представлены в основном производными кумарина. Эти препараты являются антагонистами витамина К, который крайне необходим для синтеза в печени коагуляционных факторов (фактор II, V, VII, VIII, IX и т. д.). Кумариновые препараты в терапевтических дозах не действуют на функцию
тромбоцитов, хотя некоторые препараты влияют на синтез простагландинов в сосудистой стенке. При длительном приеме они несколько усиливают фибринолитическую активность крови, могут повышать проницаемость сосудов. В эксперименте и клинике с их помощью предотвращают артериальный тромбоз  кумаринов около двух суток.
Биоусвояемость кумариновых препаратов хорошая: на 80% они всасываются в желудочно-кишечном тракте. Максимум действия кумаринов обычно наступает через 36—48 ч, препараты метаболизируются в печени и в виде дериватов кумарина экскретируются с мочой и частично с калом. Фармакокинетика кумариновых производных изменяется у больных с поражением печени и почек. Кумариновые производные вытесняют из связи с белком пирозалоны, вмешиваются в метаболизм ряда лекарств.

Антиагреганты.

Наибольшее внимание в последние годы привлечено к антиагрегантам, блокирующим агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. К антиагрегантам относятся препараты различного механизма действия, принадлежащие к разным группам химических соединений. Более изучена антиагрегантная активность нестероидных противовоспалительных средств. Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств изучен лишь в последние годы и связывается с блокадой ферментов, регулирующих синтез и метаболизм простагландинов тромбоцитов и сосудистой стенки. Классификация этих препаратов представлена ниже.
Классификация антиагрегационных средств

1. Ингибиторы циклооксигеназы (нестероидные противовоспалительные препараты: ацетилсалициловая кислота, индометацин, сульфинпиразон, бруфен, кетазон, напроксен и т. д.).
2. Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ и аденилатциклазы (дипиридамол, тиклопидин, рекорнал, пентоксифиллин). Антиоксиданты: ионол, биохинол и т. д.
3. Селективные ингибиторы тромбоксансинтетазы (производные имидазола).
4. Стимуляторы синтеза простациклина (производные пиразолина- пентоксифиллин- кальцитонин- ангиотензин II- дериваты кумарина и никотиновой кислоты).
5. Антагонисты Са++ (верапамил, нифедипин, дильтиазем).
6. Простаноиды (простациклин, в том числе синтетические аналоги, простагландины Е2 и D2).
7. Ингибиторы высвобождения тромбоцитарных компонентов (вазоактивные препараты: сулоктидил, пирацетам).

Основной мишенью действия этих препаратов является циклооксигеназа, тромбоксани простациклинсинтетаза тромбоцитов и сосудистой стенки. Ацетилсалициловая кислота подавляет активность не только циклооксигеназы тромбоцитов, чем и обусловлен её антиагрегационный эффект, но и сосудов, что приводит к снижению синтеза простациклина. Это отрицательное свойство ацетилсалициловой кислоты исчезает при применении меньших доз препарата. Остальные нестероидные противовоспалительные препараты блокируют преимущественно циклооксигеназу тромбоцитов и в меньшей степени сосудов (сульфинпиразон, индометацин , напроксен).
К числу препаратов, обладающих свойствами угнетать агрегацию тромбоцитов, относятся ингибиторы фосфодиэстеразы и аденилатциклазы, тесно связанных с метаболизмом арахидоновой кислоты и синтезом простагландинов. Эту группу составляют дипиридамол (курантил, персантин), тиклопидин (тиклид) и трапемин (трапедил, рекорнал) и пентоксифиллин (трентал). Механизм действия этих препаратов заключается в блокаде агрегации тромбоцитов (на эритроциты действует только пентоксифиллин) и связанном с этим улучшении кровотока. Поэтому они применяются при лечении стенокардии, перемежающейся хромоты, хронической цереброваскулярной недостаточности (табл. 31).

Таблица 31
Показания к применению антиагрегантов