Недостаточность ацетилтрансферазы - клиническая фармакология
Видео: Татьяна Ускач - "Современные методы лечения сердечной недостаточности"
Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (противотуберкулезный препарат изониазид, тубазид) было обнаружено, что переносимость этого препарата больными неодинакова. В то время как одни больные переносят препарат хорошо, у других возникают тяжелые побочные эффекты — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, тахикардия, полиневрит, раздражительность, бессонница и т. д.
Специальными исследованиями было установлено, что в основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Основным путем биотрансформации этого препарата является ацетилирование. Незначительная часть его гидролизуется, а также выделяется с мочой в неизмененном виде.
Ацетилирование изониазида осуществляется при участии N-ацетилтрансфераз фермента, содержащегося в печени человека. Оказалось активность этого фермента у разных людей неодинакова. Возможно, варьирует и его содержание. Этим объясняются установленные ранее различия в интенсивности выделения изониазида в ацетилированной форме у больных туберкулезом. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида в дозе 4 мг/кг массы тела у одних больных выделяется с мочой 6—7% введенного количества препарата в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови всегда значительно выше, чем у быстрых. Для определения скорости инактивации изониазида измеряют концентрацию его в плазме крови спустя 6 ч после однократного приема препарата внутрь в дозе 10 мг/кг. Если содержание изониазида составляет в среднем около 1 мкг/мл плазмы, больного относят к быстро инактивирующему типу, если около 5 мкг/мл — к медленно инактивирующему.
Результаты исследований, проведенных на одно- и двухяйцовых близнецах, а также популяционных исследований с тщательным генетическим анализом большого количества семей дают основание считать, что реакция больного на введение изониазида обусловлена генетически. Убедительные данные о полиморфизме N-ацетилтрансферазы были получены и в исследованиях гомогенатов печени.
Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов. В то же время в США на них приходится около 45 %. Лица с ускоренным обезвреживанием изониазида, живущие в Западной Европе и Индии, составляют половину населения, а в Японии — 90—95%. Среди коренного населения Казахстана быстрых инактиваторов изониазида значительно больше по сравнению с приезжими.
Различия в скорости метаболизма изониазида в меньшей мере отражаются на результатах лечения туберкулеза и совершенно не отражаются на скорости возникновения резистентности у возбудителя заболевания. Но они в значительной мере сказываются на частоте проявлений и степени отрицательного действия изониазида на организм. У медленных инактиваторов побочные эффекты возникают гораздо_чаще, в том числе и полиневриты.
В связи с этим назначение изониазида больным туберкулезом не должно быть шаблонным. Необходимо учитывать скорость метаболизма и переносимость препарата у каждого больного. При прочих равных условиях больным с быстрой инактивацией изониазида препарат следует прописывать в больших дозах, чем лицам с медленной инактивацией. Кроме того, назначение изониазида медленным инактиватором целесообразно сочетать с витамином В6), так как это предупреждает возникновение полиневрита и некоторых других проявлений отрицательного действия изониазида.
Полиморфизм реакций ацетилирования у людей установлен не только для изониазида, но и для апрессина, сульфадимезина, гидролазина и фенелзина. Для этих препаратов характерна двух- и трехмодальность кривых распределения концентраций. Поэтому следует учитывать возможность конкурентных отношений при сочетанном введении изониазида и, например, апрессина или сульфадимезина. Это не распространяется на другие сульфаниламидные препараты. Ацетилирование их у быстрых и медленных инактиваторов происходит примерно с одинаковой скоростью и катализируется другими видами ацетилтрансферазы. N-ацетилтрансфераза не участвует в ацетилировании сульфаниламидов (кроме сульфадимезина), парааминосалициловой, парааминобензойной кислот и т. д.
Видео: Сердечная недостаточность и аритмии сердца конференция.
Акаталазия и гипокаталазия
Каталаза представляет собой фермент, функция которого заключается в обеспечении разложения перекисей, образующихся в организме в процессе обмена веществ или под действием ксенобиотиков
В результате реакции образуется огромное количество мелких пузырьков молекулярного кислорода. На этом основано применение растворов перекиси водорода в медицинской практике для обработки ран, язв и т. п. При нормальной активности каталазы образующиеся в организме или экзогенные перекиси не успевают окислять эндогенные вещества, в том числе гемоглобин. Каталаза участвует также в метаболизме этилового и метилового спиртов.
Полное отсутствие каталазы в крови и тканях человека впервые обнаружили японские исследователи Такахара и Миджамото. После операции одиннадцатилетней девочки по поводу гангренозной гранулемы синуса носа обработка раны раствором перекиси водорода не сопровождалась образованием пузырьков кислорода, а цвет крови становился коричневочерным. При биохимическом анализе было установлено отсутствие каталазы нe только в крови, но и в тканях этой больной. Заболевание было названо акаталазией.
Впоследствии были описаны другие случаи акаталазии (в Швейцарии).
Тщательный генетический анализ семей, в которых были лица с той или иной степенью недостаточности каталазы, показал, что акаталазия передается по аутосомно-рецессивному типу. К 1978 г. в мире было описано более 100 больных с акаталазией, у 50% этих больных наблюдалась гангрена ротовой полости и носоглотки, а у остальных заболевание протекало бессимптомно. В основе этого лежит, вероятно, различие в активности фермента. Установлено, что у швейцарцев с акаталазией, в отличие от
японцев, полного отсутствия каталазы в тканях не наблюдается. Встречающееся у японцев отсутствие каталазы в тканях, по-видимому, объясняет тот факт, что японцы с акаталазией часто страдают воспалительными заболеваниями слизистой рта, носа, иногда даже сепсисом.
Акаталазия обычно возникает в подростковом возрасте, проявляясь рецедивирующими изъязвлениями десен. В более выраженных случаях возникает альвеолярная гангрена, атрофия десен, выпадают зубы. Злокачественная форма характеризуется распространением гангрены на мягкие ткани и кости челюстей. Выраженных изменений в эритроцитах не происходит, так как дефицит каталазы компенсируется другими ферментами.
Диагностика акаталазии основывается на данных анамнеза и результатах соответствующих лабораторных исследований. Следует учитывать наличие в прошлом частых воспалительных процессов в полости рта, заболеваний зубов, десен, а также наличие язв, эрозий, альвеолярной гангрены при осмотре. Нередко сопутствующими заболеваниями являются гипертония, аскаридоз, а также протеинурия и глюкозурия.
Необходимо также учитывать, что лица с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта. Доказано, что у лиц с нормальной активностью каталазы этанол окисляется значительно быстрее, чем у лиц с акаталазией. Наряду с этим у лиц с акаталазией последствия отравления метанолом (древесным спиртом) будут менее выражены, Это обусловлено тем, что у таких лиц метанол окисляется менее интенсивно. Поэтому в организме содержание формальдегида — промежуточного продукта окисления этого спирта — не достигает высокого уровня.
Отсутствие каталазы в крови и тканях при исследовании различными методами свидетельствует о наличии акаталазии. Простейшим тестом является вспенивание крови обследуемого при добавлении к ней раствора перекиси водорода. Образующаяся темно-коричневая окраска крови примерно через полчаса исчезает, и выпадает бело-желтый осадок, который представляет собой денатурированный белок. В надосадочной жидкости можно обнаружить пентдиопент — конечный продукт распада гемоглобина.
Специфического лечения акаталазии не существует. Были предприняты попытки использования в качестве заместительной терапии капсул с каталазой. При наличии воспалительных очагов следует прибегать к антибиотикам, сульфаниламидным препаратам, местному использованию антисептических средств и т. д. Следует помнить о необходимости ликвидации гнойно-воспалительных очагов (удаление пораженных зубов, миндалин, вскрытие абсцессов). Профилактика осложнений состоит в тщательной гигиене рта, носа, носоглотки. Прогноз акаталазии благоприятный. Обычно с наступлением половой зрелости признаки заболевания (альвеолярная пиорея и т. д.) исчезают.
За последние годы установлены новые факты некоторых генетических дефектов, ответственных за различия в чувствительности к лекарственным средствам.
Так, обнаружены выраженные различия в биотрансформации антигипертензивного препарата дебризохина. Биотрансформация этого препарата происходит путем ациклического гидроксилирования. Специальными исследованиями установлено, что этот процесс контролируется моногенной диаллельной системой при доминировании аллеля нормального гидроксилирования. В норме при приеме дебризохина внутрь в организме человека окисляется около 70% препарата. У гомозиготных носителей дефектного аллеля окисляется не более 3% той же дозы дебризохина за то же время. При приеме препарата в обычной терапевтической дозе у этих людей возникают гипотонические кризы и другие вегетососудистые нарушения.
Количество гомозигот по рецессивному гену, отвечающих резко повышенной реакцией на дебризохин, составляет среди жителей Европы 6%, среди египтян — 1,5%.
Токсичность 6-меркаптопурина, 6-тиогуанида и азотиоприна в некоторых случаях связана с наследственной недостаточностью фермента тиопуринметилтрансферазы эритроцитов.
