Лекарственные средства при язвенной болезни - клиническая фармакология

Глава 7
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
В настоящее время в развитии язвенной болезни придают значение нескольким факторам, воздействуя на которые можно не только привести к рубцеванию и заживлению язвы, но и предупредить ее рецидивы. К ним относятся расстройства регуляции деятельности желудка и двенадцатиперстной кишки, в первую очередь разобщение моторно-двигательной функции, гиперпродукция G-клетками гастрина и, соответственно, пепсина и соляной кислоты, что ведет к появлению агрессивных свойств желудочного содержимого, нарушению защитного слизистого барьера, изменению микроциркуляции в желудке под влиянием биологически активных веществ (особенно серотонина и гистамина).
Соответственно с патогенезом условно выделяют несколько групп лекарственных препаратов, применяемых как самостоятельно, так и в комплексной терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. К ним относятся антациды- блокаторы М-холинорецепторов- препараты, предохраняющие слизистую желудка от повреждения, улучшающие моторную функцию- блокаторы Н2-рецепторов, улучшающие регенерацию тканей.
Антациды. К антацидам относят ряд соединений, которые прямо взаимодействуют в желудке с соляной кислотой, инактивируя ее.
Гидроокись алюминия применяется в виде 4% суспензии в воде. Препарат нейтрализует соляную кислоту (1 г гидроокиси алюминия нейтрализует 250 мл 0,1 N раствора соляной кислоты), при этом образуются нерастворимые и невсасывающиеся соединения алюминия и pH желудочного сока снижается. Ионы хлора реабсорбируются, алкалоз не развивается. Применяют по 1—2 чайные ложки 4—6 раз в день.
Целесообразно сочетать гидроокись алюминия с окисью магния (магнезия жженая). Окись магния прямо взаимодействует с соляной кислотой с образованием хлорида магния, обладающего послабляющими свойствами. В целях удлинения антацидного действия окиси магния ее применяют в дозе 0,5—1,0 г через 1—3 ч после еды. Окись магния входит в состав многих других антацидных препаратов.
Альмагель — это комплексный препарат, состоящий из гидроокиси алюминия и окиси магния с добавлением D-сорбита. Представляет собой вязкую жидкость, применяемую при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, острых и хронических гиперацидных гастритах, эзофагите. Обладает антацидными, адсорбирующими и обволакивающими свойствами, D-сорбит способствует желчеотделению и оказывает послабляющее действие.
Альмагель А содержит на каждые 5 мл геля 0,1 г анестезина. Его используют при болезненности в эпигастрии, тошноте, рвоте.
Альмагель и альмагель А применяют внутрь по 1 —2 чайные ложки 4—6 раз в день за 30 мин до еды и перед сном. Перед приемом альмагеля не следует пить, а после приема рекомендуется переворачиваться в течение нескольких минут для лучшего распределения его в желудке. При длительном применении, более 3—4 нед, возможно развитие гипофосфатемии, обычно наблюдаются запоры.
Близкими свойствами обладает фосфалюгель, содержащий минеральный гель фосфата алюминия, органический гель, агар-агар. Применяют при язвенной болезни в дозе по 128—190 г (8—12 доз).
Трисиликат магния известен также как адсорбирующее, обволакивающее и антацидное средство при всех гиперацидных состояниях: 1 г трисиликата магния связывает 155 мл 0,1 N раствора соляной кислоты. К отличительной особенности препарата относится то, что трисиликат магния является медленнодействующим антацидным средством. Коллоид, образующийся в результате взаимодействия трисиликата магния и соляной кислоты, обладает большой адсорбционной способностью и предохраняет слизистую оболочку желудка от агрессивного действия пепсина и соляной кислоты. Трисиликат магния в виде порошка принимается внутрь по 0,5—1,0 г 3—4 раза в сутки.
Нитрат висмута основной обладает вяжущими и антисептическими свойствами, в связи с чем он широко используется самостоятельно или в составе других препаратов для лечения язвенной болезни, колитов, энтеритов. Назначают его внутрь по 0,25—0,5 г 2—3 раза в день.
Викалин — комплексный препарат, состоящий из нитрата висмута основного (0,35 г) , карбоната магния основного (0,4 г), гидрокарбоната натрия (0,2 г), порошка корня аира и коры крушины (по 0,025 г), рутина и келлина (по 0,005 г). Оказывает вяжущее, антацидное, слабительное действие.
Викалин применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки по 1—2 таблетке 3 раза в день после еды, запивают полстаканом теплой воды. Лечение проводят в течение 1—3 мес. при соблюдении диеты.
В и к а и р (ротор) содержит те же ингредиенты, что и викалин, за исключением рутина и келлина. Показания к применению те же, что и у викалина.
Сукралфат (вентер) является базовой алюминиевой солью сахарозного октасульфата. Его противоязвенное действие основывается на связывании препарата с белками из омертвевшей ткани в сложные комплексы, которые образуют прочный барьер, обладающий защитными свойствами в месте локализации язвенного поражения. Сукралфат локально нейтрализует желудочный сок, не влияя на pH всего желудка,: замедляет действие пепсина и абсорбирует желчные кислоты.
Препарат абсорбируется на 3—5% от введенной дозы, а более 90% в неизмененном виде выделяется с калом. На месте язвы препарат фиксируется на 6 ч. По эффективности препарат сравним с циметидином и карбеноксолоном.
Близким по действию к сукралфату является противоязвенный препарат д е н о л. Вентер и де-нол, по данным рандомизированного исследования, вызывают рубцевание язв двенадцатиперстной кишки за 3 нед.
Сукралфат применяется по 1 г 4 раза в день перед едой (и перед сном). К побочным действиям относятся запоры и сухость во рту.
Блокаторы М-холинорецепторов. К наиболее изученным противоязвенным средствам относятся блокаторы М-холинорецепторов.
Атропина сульфат вызывает блокаду М-холинорецепторов, делает их нечувствительными к ацетилхолину, образующемуся в области окончания постганглионарных парасимпатических (холинергических) нервов. Атропин уменьшает секрецию слюны, желудочных, бронхиальных потовых желез, поджелудочной железы, вызывает тахикардию и снимает тонус гладкомышечных органов.
Атропин показан при язвенной болезни, пилороспазме холецистите,, желчно-каменной болезни, спазме кишечника и мочевых путей, бронхоспазме.
Применяют его в виде таблеток или порошка по 0,0005 г 1—2 раза в день, или по 5—10 капель 0,1% раствора перед едой 2—3 раза в день, или по 0,5—1,0 мл 0,1% раствора подкожно, внутримышечно, реже внутривенно 2—3 раза в день.
Препарат нельзя назначать при глаукоме.
Свойствами атропина обладают препараты красавки (беладонна), которая входит в состав многих лекарств (солутан, беллатаминал, бекарбон, бесалол, бепасол, беллалгин и т. д.).
Близок по своим свойствам к атропину платифиллин, который в качестве спазмолитического средства нередко используется для фармакотерапии в виде таблеток по 5 мг или 0,2% раствора (язвенная болезнь),
М е т а ц и н относится к сильным М-холиноблокаторам, хотя в эффективности несколько уступает атропину. Показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, спазмах гладкой мускулатуры кишечника.
Применяют его по 0,2 мг 1—3 раза в день или по 0,5—1,0 мл 0,1 % раствора 2 раза в день. Метацин противопоказан при глаукоме.
Пропантелин бромид (про-бантин) относится к холинолити-кам пролонгированного действия. Применяется в дозе 15 мг 3 раза в день до еды, иногда в начале лечения используется с целью улучшения биодоступности препарата.
Пропантелин бромид назначают при пептической язве, остром панкреатите, при проведении эндоскопии.
Препарат противопоказан при глаукоме, обструктивных заболеваниях желудочно-кишечного и мочевыводящего трактов, тяжелом неспецифическом язвенном колите, рефлюкс-эзофагите и диафрагмальной грыже, миастении.
В настоящее время признана теория о существовании двух подтипов мускариновых рецепторов (Мх иМ2). Был синтезирован новый высокоселективный блокатор Мрецепторов пирензепин (карбамазепин), который в эксперименте и клинике подавлял желудочную секрецию соляной кислоты, пепсина, гастрина и увеличивал кровоток в желудке. По механизму действия он отличается от атропина. Кроме того, пирензепин обладает гастропротективными свойствами и стимулирует защитное слизеобразование в желудке.
Его применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, синдроме Золлингера — Эллисона по 50 мг 3 раза в день в течение 1 мес.
Побочные явления редки, из них можно назвать головокружение и головную боль.
Метоклопамид и сульпирид. Метоклопамид (церукал, реглан) является дериватом ортопрокаинамида. Механизм действия препарата связан с блокадой допамин-рецепторов и подавлением высвобождения ацетилхолина. Препарат подавляет рвотный рефлекс и моторную функцию желудка.
Препарат быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, его биоусвояемость составляет около 80%, через 1 ч после приема наблюдается пик концентрации в крови, где 40% препарата связано с белками, остальное количество — с форменными элементами. С мочой экскретируется 20% метоклопамида в неизмененном виде, метаболиты его представлены сульфатированными соединениями и глюкуронидами. Почечный клиренс препарата равен 0,16 (л/кг)/ч, общий — 0,7 (л/кг)/ч. Т1/2 препарата составляет 3,5—5 ч и зависит от дозы препарата и способа его введения. Объем распределения равен 3 л/кг массы тела. У больных с почечной недостаточностью выведение препарата резко замедлено.
Метоклопамид показан при рвотах различного происхождения, икоте, тошноте, комплексном лечении язвенной болезни, дискинезии органов брюшной полости, метеоризме. Используется как вспомогательное средство при рентгенодиагностических исследованиях.
Препарат принимают внутрь по 5—10 мг 2—3 раза в день до еды, внутримышечно или внутривенно вводят по 2 мл (10 мг) 2—3 раза в день.
Побочные действия в виде экстрапирамидных симптомов наблюдаются редко (1%).
Вследствие усиленного пассажа лекарств через желудочно-кишечный тракт уменьшается всасывание ряда лекарств (дигоксин, окситетрациклин, фенацетин и т. д.).
Сульпирид (эглонил, догматил) близок по происхождению и фармакологическим свойствам метоклопамиду. Оказывает противорвотное действие, имеет умеренный антисеротониновый эффект, обладает слабым нейролептическим, тимолептическим и стимулирующим свойствами (антидепрессивные свойства). Однако он является селективным антагонистом допамин-рецепторов.
Сульпирид применяется в психиатрии. При язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки его принимают внутрь по 100—300 мг/сут или по 2 мл 5% раствора 2 раза в день.
Среди побочных явлений наблюдаются пирамидные нарушения, возбуждение, нарушения сна, повышение артериального давления, нарушение менструаций, редко галакторея и гинекомастия.
Сульпирид противопоказан при феохромоцитоме, выраженной артериальной гипертонии.
Блокаторы H1- и Н2-рецепторов. В настоящее время различают два вида гистаминовых рецепторов (Н1 и Н2), располагающихся в различных органах и тканях. При возбуждении этих рецепторов происходит целый ряд изменений в организме.
Функции Н1 и Н2-рецепторов и их основные антагонисты
Стимуляция

Различать их стало возможным благодаря синтезу мепирамина и бурианида, блокирующих соответственно Н1- и Н2-рецепторы.
Блокаторы рецепторов представлены преимущественно средствами, применяемыми для лечения и профилактики аллергических реакций (димедрол, супрастин, диазолин и т. д.), а угнетение ими Hj-рецепторов ЦНС позволяет использовать их в качестве седативных средств.
Антагонисты Н1- и Н2-рецепторов
Антагонисты

Известно, что под влиянием гистамина происходит стимуляция всех пищеварительных, слюнных, желудочных и поджелудочной желез, желчеотделения. Однако наиболее выраженная стимуляция наблюдается со стороны париетальных клеток желудка, продуцирующих соляную кислоту. Н2-рецепторы желудка сопряжены с аденилатциклазой, и под влиянием гистамина увеличивается уровень циклического АМФ, который может активировать карбоангидразу, участвующую в образовании свободных ионов хлора и водорода. Блокаторы Н2-рецепторов тормозят выработку париетальными клетками соляной кислоты, а также пепсина.
Циметидин (тагомет, цинемет) является Н2-блокатором. Биоусвояемость циметидина у здоровых — 72%, а у больных язвой — 60% после приема 200 мг препарата. Т1/2 составляет 2 ч, клиренс плазмы 490 мл/мин, почечный клиренс 290 мл/мин. С возрастом и при повышении массы тела клиренс препарата увеличивается. Терапевтическая концентрация циметидина равна 0,5 мкг/мл. Препарат метаболизируется в печени, частично выводится с мочой, частично с калом.
Циметидин — потенциальный ингибитор микросом печени (оксилиазной активности) и, в частности, угнетает метаболизм варфарина, диазепама, дифенина и пропранолола.
Препарат назначают при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пептической язве, синдроме Золлингера — Эллисона, остром желудочном кровотечении, эзофагите, рефлюкс-эзофагите.
Циметидин принимают по 200 мг 3 раза в день и 400 мг на ночь. Лечение длительное, годами. Противопоказания к применению препарата отсутствуют.
Побочные действия имеют место в небольшом числе случаев и связаны с воздействием циметидина на ЦНС (сомнамбулизм, дезориентация, депрессия) и развитием половой слабости и гинекомастии, проходящих после отмены препарата.
Ранитидин (зонтаг), как и циметидин, является Н2-блокатором. Распределение ранитидина описывается по двухкомпонентной модели. Биоусвояемость препарата составляет около 50%, при внутреннем применении. Т1/2 равняется 3 ч, а при внутривенном — 2 ч. В лечении препарат подвергается окислению и деметилированию с образованием N-дезметилранитидина и S-оксида, которые вместе с неизмененным препаратом (25%) экскретируются с мочой. В отличие от циметидина ранитидин не угнетает метаболизм в печени таких препаратов, как феназон, амидопирин, диазепам, гексобарбитал, пропранолол.
Ранитидин показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пептической язве, синдроме Золлингера — Эллисона, остром желудочном кровотечении, эзофагите, рефлюкс-эзофагите.
Принимают препарат по 150 мг 2 раза в день, реже — в больших дозах. Иногда применяют внутривенно в дозе 75—150 мг. Доза ранитидина должна быть снижена наполовину при наличии хронической почечной недостаточности.
Серьзных противопоказаний к приему препарата нет. Побочные реакции наблюдаются реже, чем при использовании циметидина.
Другие препараты. Оксиферрискорбон натрия является препаратом, содержащим железо в комплексе с натриевыми солями 2,3-дикетогулоновой и аллоксановой кислот.
Препарат оказывает противовоспалительное, анальгезирующее действие, стимулирует рубцевание язвенных поражений желудочно-кишечного тракта.
Оксиферрискорбон применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пептической язве желудка, пищевода и тонкой кишки.
Препарат назначают по 30—60 мг внутримышечно ежедневно в течение 20 дней, затем после 20-дневного перерыва вновь делают инъекции в течение 3 нед, а потом ежемесячно на протяжении года — еще 10—15 инъекций по 15—30 мг.
Препарат вызывает грубое рубцевание язвы и способствует стенотическому поражению выходного отдела желудка.
Витамин U (метилметионин сульфонил хлорид). Механизм действия связывают со стимуляцией заживления поврежденной слизистой желудочно-кишечного тракта, что, возможно, обусловлено метилированием гистамина и уменьшением гиперсекреции соляной кислоты и пепсина.
Витамин U показан при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, хроническом гастрите при любой секреции, гастралгии.
Применяют по 0,1 г препарата после еды 3—5 раз в день в течение 2  мес. В отдельных случаях наблюдаются тошнота, рвота, усиление болей.

Солкосерил — безбелковый экстракт из крови крупного рогатого скота. Улучшает репаративные процессы, предохраняет ткани от гипоксии и некроза. Применяют его при трофических язвах любой локализации.
Эффективность солкосерила отмечается при комплексном лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.
Принимают по 2 мл 2—3 раза в день до заживления язвы, а затем по 2-4 мл 1 раз в течение 2—3 нед.
С целью воздействия на регенераторные процессы нередко в комплексной фармакотерапии используют анаболические гормоны (нероболил, ретаболил и т. д.).