Лекарственные средства при сахарном диабете - клиническая фармакология

Инсулин. В основе сахарного диабета лежит недостаток (абсолютный или относительный) инсулина — гормона, вырабатываемого островками поджелудочной железы. Впервые инсулин для лечения диабета был применен в 1922 г.
Инсулин — полипептид, состоящий из двух цепей с разным количеством аминокислотных остатков (цепь а — 21 и цепь |3 — 30). Полипептидные цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. В клинике применяют бычий и свиной инсулины. Они, незначительно отличаясь от человеческого инсулина (одной — тремя аминокислотами). являются антигенами, к которым могут вырабатываться антитела. Человеческий инсулин в настоящее время синтезирован, однако технология этого процесса еще трудоемка. В будущем для производства инсулина, необходимого для больных, будут использоваться методы генной инженерии.
Действие инсулина зависит от рецепторов на поверхности клеток-мишеней, которые его связывают. Затем инсулин проникает внутрь клеток. Чувствительность тканей к инсулину зависит от количества таких рецепторов. При некоторых видах диабета (в частности, у пожилых лиц при ожирении) имеется устойчивость к лечению инсулином именно из-за малого количества рецепторов, тогда как секреция инсулина сохранена или даже повышена.
Механизм действия инсулина внутри клетки связан с активацией цАМФ. Инсулин влияет также на цитоплазматическую мембрану, увеличивая поглощение и использование глюкозы мышцами и жировой тканью (с увеличением отложения жира). В конечном счете его эффект сводится к снижению содержания глюкозы в крови благодаря ее активному поглощению тканями и уменьшению распада гликогена в печени. При содержании сахара в крови ниже 10 ммоль/л, или 180 мг%, прекращается гликозурия и явления осмотического диуреза, т. е. полиурия. Наряду с улучшением утилизации глюкозы под влиянием инсулина усиливаются поглощение клетками аминокислот и калия и синтез белка. При диабете с дефицитом инсулина больные чаще обезвожены, за счет распада жиров имеется кетоацидоз. Показанием к терапии инсулином являются некоторые варианты течения сахарного диабета.
Уровень эндогенного инсулина в крови колеблется в течение дня, максимально повышаясь после еды. Инсулин вводится в виде инъекции. Попадая в кровь, он в дальнейшем инактивируется в печени. Около 10% его выводится с мочой. Т1/2 инсулина составляет 10 мин. Это создает трудности при восполнении недостаточности секреции инсулина и требует создания дюрантных препаратов, которые вводятся только под кожу или внутримышечно. В настоящее время созданы образцы портативной «искусственной поджелудочной железы» — аппарат, который позволяет автоматически вводить инсулин в организм в соответствии с потребностью в нем. Широкое внедрение этого устройства позволяет более адекватно компенсировать нарушение углеводного обмена.
Имеются следующие препараты инсулина:

1. быстродействующий инсулин — инсулин для инъекций, суинсулин (актрапид);
2. инсулин замедленного действия (суспензия цинк-инсулина аморфного для инъекций + Insulinum emilente);
3. медленнодействующий инсулин (суспензия цинк-инсулина для инъекций — Insulinum lente- протамин-цинк-инсулин для инъекций).

Более подробная характеристика препаратов инсулина приводится в табл. 79.
Таблица 79
Характеристика препаратов инсулина

В настоящее время выпускаются хорошо очищенные препараты инсулина, почти без примесей. Свиной инсулин действует более быстро и кратковременно, чем бычий. Разные препараты инсулина разрешается смешивать в одном шприце, если только они имеют одинаковый pH.
Доза инсулина измеряется в международных единицах. Международная единица инсулина содержит 0,04167 мг препарата. Он стандартизирован по действию на содержание сахара в плазме кролика.
Инсулин для инъекций (водный раствор) вводится подкожно 2—3 раза в день за 30 мин до еды. Во избежание гипогликемии не следует откладывать при этом прием пищи. Вводимая доза инсулина подбирается в зависимости от величины гликозурии. С этого препарата начинают обычно лечение при подборе дозы инсулина, а также при лечении диабетического кетоацидоза. Недостатком этого препарата является необходимость повторных инъекций в течение суток, а также возникающие при лечении им колебания гликозурии, в частности ее возрастание перед завтраком.
При необходимости лечения кетоацидоза инсулин для инъекций в физиологическом растворе вводится внутривенно, при этом часть препарата остается связанной с контейнером. Во избежание этого перед введением раствор препарата целесообразно смешивать с кровью пациента. Действие инсулина при внутривенном введении короче, чем при подкожном: начинается через 15 мин, пик достигается через 0,5—1 ч. Общая длительность его действия составляет 2 ч.
Суспензия цинк-инсулина обеспечивает более медленное поступление инсулина в кровь. Растворимый инсулин с нейтральной реакцией может смешиваться с суспензией.
Протамин-цинк-инсулин содержит избыток протамина, который соединяется при его смешивании с растворимым инсулином. Это изменяет ожидаемые сроки действия инсулина.
Выбор инсулина. Коррекция диабета может быть достигнута при помощи двух инъекций быстродействующего растворимого инсулина в сутки: за 30 мин перед завтраком и перед ужином. Если при этом имеются большие колебания содержания сахара в крови, можно применять суспензию цинк-инсулина аморфного для одного или обоих введений, иногда с добавлением растворимого инсулина. При большом неудобстве двух инъекций возможно однократное введение смеси трех препаратов инсулина, обладающих различной продолжительностью действия. При необходимости сохранить для больного привычный уклад жизни иногда приходится варьировать дозы препаратов комбинированной терапии и время введения.
Суточная секреция инсулина у здорового человека — 30—40 ЕД- для большинства больных терапевтическая доза инсулина достигает 30— 50 ЕД. При инсулинзависимом диабете и содержании сахара в крови более 17 ммоль/л (300 мг%) доза инсулина чаще составляет 20 ЕД- при концентрации сахара в крови 10—17 ммоль/л (200—300 мг%) — 10 ЕД. Доза корректируется под контролем сахара в крови и моче. В сутки нежелательно увеличивать дозу инсулина более чем на 4 ЕД. Большую часть (до 2/3) общей дозы целесообразно вводить за 30 мин перед завтраком, оставшуюся часть — перед ужином. Тактика лечения инсулином может варьировать в зависимости от различных сочетаний препаратов инсулина дюрантного действия.
Часто развитие диабета связано не с недостаточной секрецией инсулина, а с нарушением функции его рецепторов, что может потребовать значительно большей суточной дозы инсулина, чем 30—40 ЕД.
При необходимости введения более 200 ЕД инсулина в сутки диабет считается резистентным к лечению. Это может быть иногда связано с выработкой антител к инсулину. Образование антител подавляется с помощью лечения глюкокортикостероидами (преднизолон — 20—30 мг/сут) в течение нескольких недель. При этом доза инсулина может быть уменьшена во избежание гипогликемии.
Антагонисты инсулина. Это синальбумин, представляющий собой цепь инсулина, связанную с альбумином, который блокирует действие инсулина на транспорт глюкозы в клетки. Ряд гормонов и других биологически активных веществ могут изменить чувствительность к инсулину и вызвать тенденцию к гипергликемии. К ним относятся прежде всего глюкагон, адреналин, глюкокортикостероиды.
Глюкагон является полипептидным гормоном, синтезируемым а-клетками поджелудочной железы. Секретируется он при гипогликемии в физиологических условиях и способствует распаду гликогена печени с выделением в кровь глюкозы, что может использоваться в клинике при передозировке инсулина. Глюкагон оказывает инотропное действие на сердце и применяется при снижении сердечного выброса, а также при передозировке в-адреноблокаторов.
Адреналин — гормон мозгового вещества надпочечников, повышает гликемию, вызывая распад гликогена. Также вводится при гипогликемии в связи с применением инсулина. Гликозурия и симптомы диабета могут наблюдаться при феохромоцитоме.
Эндогенные глюкокортикостероиды при синдроме Кушинга и экзогенные усиливают гликонеогенез и уменьшают поглощение глюкозы тканями, в результате чего возникает гипергликемия и нередко резистентность к инсулину. Нарушения углеводного обмена с тенденцией к гипергликемии могут вызывать контрацептивы (гестагены), принимаемые per os, гормон роста, тиреоидные гормоны.
Побочное действие инсулина связано с передозировкой препарата и гипогликемией. Способствуют развитию гипогликемии помимо передозировки инсулина также недостаточное питание, непривычные физические нагрузки, прием алкоголя. Существенное снижение содержания сахара в крови может привести к нарушению деятельности мозга, коме, судорогам и даже смерти. При этом нередко приходится дифференцировать гипогликемическую кому от гипергликемической, связанной с кетоацидозом, т. е. с недостатком инсулина. При затруднении решить этот вопрос и невозможности быстро проконтролировать концентрацию сахара в крови больному следует ввести внутривенно глюкозу. При кратковременной гипогликемии больной должен прийти в сознание. Гипогликемия может проявляться нарушениями сна и головными болями по утрам.
Липодистрофия и липоатрофия в местах повторных инъекций инсулина образуются нередко и в сущности безвредны. Однако место для введения инсулина желательно менять.
Аллергические реакции на инсулин возникают редко, обычно в виде зуда, красных пятен. В этих случаях лучше использовать препарат более высокой степени очистки.

Лечение гипогликемии

Профилактика гипогликемии состоит в должном инструктаже больного диабетом, который должен знать о необходимости приема пищи в пределах получаса после инъекции инсулина. Кроме того, ему следует иметь при себе несколько кусочков сахара, которые необходимо съесть при первых признаках гипогликемии. Больной, получающий инсулин, должен иметь при себе специальную карточку, в которой было бы сказано о заболевании диабетом и указано количество вводимого инсулина. Лечение состоит в приеме сахара внутрь, а при невозможности этого — внутривенном введении 25—30 г глюкозы в виде раствора. Обычно эффект наступает быстро. При его отсутствии в течение 30 мин следует подозревать отек мозга. В этом случае вводят дексаметазон и маннитол внутривенно. Возможно также введение адреналина и глюкагона. Иногда гипогликемия проявляется неупорядоченным поведением, это может вызвать подозрение о психозе или реакцию сил общественной безопасности. В подобных случаях наличие карточки больного диабетом приобретает особое значение. Введение глюкозы больному с гипергликемической комой нежелательно в связи с нарастанием калиемии.
При лечении гипогликемии применяется два типа гипогликемических средств: препараты сульфомочевины и бигуаниды.
Сульфомочевина стимулирует в-клетки поджелудочной железы, увеличивая секрецию инсулина. Поэтому она эффективна при диабете с сохранением функции части поджелудочной железы.
Бигуаниды уменьшают всасывание углеводов и усиливают поглощение их периферическими тканями. У здоровых людей бигуаниды (в отличие от сульфомочевины) не вызывают гипогликемии. Эти препараты можно комбинировать.
Препараты сульфомочевины. Как и бигуаниды, эти лекарственные средства хорошо всасываются при приеме внутрь.
Толбутамид (растинон) быстро окисляется в печени.
T1/2 составляет 5—10 ч. Принимают его в таблетках (по 0,5 г) в суточной дозе 0,5—2 г от 4 до 4 раз в день. К нему развивается устойчивость. Побочное действие толбутамида наблюдается сравнительно редко. Оно проявляется желудочно-кишечными расстройствами, при которых необходим прием препарата после еды. Под его влиянием возможно уменьшение числа форменных элементов крови. Препарат следует с осторожностью назначать при поражении печени. В целом толбутамид менее эффективен, чем хлорпропамид.
Хлорпропамид (диабизен) плохо метаболизируется и выделяется в основном почками. Т1/2 равняется 24—40 ч, что позволяет его вводить однократно в суточной дозе 0,1—0,5 г. Дозу необходимо увеличивать постепенно. Хлорпропамид выпускается в таблетках по 0,25 г. Побочное действие его наблюдается несколько чаще, чем у толбутамида. Это желудочно-кишечные расстройства, головные боли, головокружения, мышечная слабость, желтуха, лейкопения. Довольно часто плохо переносится алкоголь, что проявляется приливами, чувством жара, ощущением нехватки воздуха, иногда симптомами бронхоспазма.
Глибенкламид (даонил, манинил, эуглюкон). При 7/2, равном 10—15 ч, имеется возможность его однократного приема. Препарат выпускается в таблетках по 5 мг. Суточная доза в 5—15 мг достигается постепенно. Препарат тормозит агрегацию тромбоцитов.
Другие препараты сульфомочевины — букарбан (карбутамид, оранил) и диамикрон (предиан).
Бигуаниды. Метформин (глюкофаг) принимают вместе с едой в дозе 1,5—3 г/сут в 2—3 приема. При этом неизбежны нерезко выраженные диспептические явления, включая и металлический вкус во рту. Ti/2 составляет 2 ч. Метформин выделяется в основном почками. При длительном лечении этим препаратом может возникнуть дефицит витамина В12. Назначают метформин в комбинации с сульфомочевиной при ее недостаточной эффективности. При лечении бигуанидами может возникнуть легкая кетонурия, которая проходит с уменьшением дозы препарата. Другой бигуанид — фенформин (диботин) может вызвать ацидоз, в связи с чем его применение ограничено. Используют также а д е б и т (бутилбигуанид-буформин), Т1/2 которого составляет 5 ч.
Гипогликемия может возникать при лечении как препаратами сульфомочевины, так и бигуанидами. Их нежелательно принимать при поражении почек и печени из-за большого риска развития ацидоза. Это касается также больных тяжелой патологией сердца и стариков.

Лечение сахарного диабета

При сахарном диабете легкой и средней тяжести вначале необходимо соблюдение диеты, а при недостаточной эффективности этой меры — применение инсулина или пероральных гипогликемических препаратов. При этом важно поддерживать уровень сахара в крови в нормальных пределах в течение суток и предупреждать осложнения, включая и кетоацидоз.
Больные диабетом должны инструктироваться о важности соблюдения диеты с ограничением углеводов (100—300 г/сут), знать, какие продукты богаты сахаром. Количество жиров и белков в диете зависит от массы тела больного. Дневной рацион делят на пять приемов (три основных и два легких промежуточных). Переедания и голодания необходимо избегать. Важен регулярный контроль за содержанием сахара в крови и моче, что ориентировочно в настоящее время может производиться самими больными. Мочу на сахар исследуют натощак, до обеда и перед сном. В результате приема некоторых других лекарств показатели гликемии могут быть завышены или занижены. К таким лекарственным средствам относятся аскорбиновая кислота, декстран, тетрациклин, неграм, метилдопа, меркаптопурин, гидралазин.
При серьезных инфекционных заболеваниях потребность организма в инсулине повышается, из-за чего необходимо увеличение его дозы. Реакция больных на пероральные гипогликемические препараты варьирует.
Пожилые больные с ожирением обычно не требуют лечения инсулином, который в избыточном количестве циркулирует в их крови. Именно у них важно добиться снижения массы тела, например посредством введения бигуанидов. Молодые больные с дефицитом массы тела и ее быстрым снижением обычно нуждаются в инсулине, без которого нередко прогрессирует кетоацидоз. Именно у этих больных назначение инсулина приводит к быстрому и выраженному улучшению: устраняется гипергликемия и кетоацидоз, предотвращается кома.
При выявлении глюкозурии наряду с соблюдением диеты лучше всего назначить один из препаратов сульфомочевины. Лечение начинают обычно с толбутамида (по 0,5 г 3 раза в день после еды) или хлорпропамида (по 0,25 г по утрам). Под контролем сахара в крови и моче доза препарата увеличивается: толбутамида — ежедневно на 0,25—0,5 г, хлорпропамида — на 50—100 мг каждые 3—5 дней. Если при лечении в течение 4 нед. концентрация сахара в крови после еды остается выше 15 ммоль/л (300 мг%), целесообразно изменение тактики лечения. Эффективность лечения пероральными гликемическими препаратами снижается со временем. При успешном контроле течения диабета этими средствами на протяжении 6 мес. может быть произведена попытка не только снижения дозы, но и отмены препарата.
Возможен перевод больных с терапии инсулином на терапию сульфомочевиной, при этом необходимо тщательное динамическое обследование больного.
Лечение инсулином показано при диабетическом ацидозе, снижении массы тела больного диабетом, недостаточном эффекте диеты и терапии сульфомочевиной при гипергликемии и глюкозурии. В более легких случаях рекомендуют начинать лечение с введения Insulinum lente в дозе 10—20 ЕД, увеличивая ее на 2—4 ЕД через день под контролем сахара крови и мочи. В более тяжелых случаях требуются инъекции инсулина 2-3 раза в день с последующим частичным переходом на дюрантные препараты. Если общая доза инсулина превышает 50 ЕД, то необходимы, как правило, две инъекции. Достаточный контроль течения диабета позволяет уменьшить наклонность к развитию кетоза, инфекционных процессов, поражения глаз и сосудистых расстройств.
На течение диабета, а также потребность в инсулине влияют интеркуррентные инфекции, хирургические операции, у женщин — менструации, беременность. Во время родов необходимо более частое введение инсулина при увеличении количества принимаемых углеводов. При беременности глюкозурия возникает при более низком уровне сахара в крови, поэтому важен регулярный контроль гликемии. Прием пероральных гипогликемических средств во время беременности нежелателен для плода, в связи с чем целесообразен переход на инсулин.
Ряд медикаментов влияет на уровень гликемии и течение диабета. Так, В-адреноблокаторы нарушают связанное с симпатической активностью образование глюкозы из гликогена в печени. Поэтому при введении инсулина гипогликемия может быть более выраженной. Желательно при лечении инсулином назначать кардиоселективные бета-блокаторы.
Действие препаратов сульфомочевины усиливается при введении сульфаниламидов. Гипогликемический эффект дает также ацетилсалициловая кислота в больших дозах.
Наряду с этим следует помнить, что ряд лекарств оказывает диабетогенное действие. К ним относятся тиазидовые мочегонные, которые вызывают нарушение толерантности глюкозы при длительном введении (в 30% случаев). Эти нарушения могут быть скорригированы введением препаратов сульфомочевины. Диабетогенное действие оказывают также глюкокортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Лечение диабетического кетоацидоза

Основой лечения этого состояния является назначение инсулина. Его разводят в изотоническом растворе хлорида натрия, вводят внутривенно капельно из расчета 0,1 (ЕД/кг)/ч, т. е. приблизительно 7 ЕД/ч. Подкожное капельное введение также эффективно — 100 ЕД простого инсулина растворяют в 1000 мл физиологического раствора. При скорости 10—12 капель в минуту за 1 ч вводят 6—7 ЕД. При отсутствии снижения гликемии через 2 ч скорость инфузии инсулина удваивают. Необходим регулярный контроль гликемии при ее снижении до 6 ммоль/л- при этом введение инсулина следует продолжать из расчета 1 ЕД/ч. Большое значение имеет инфузия жидкости и соли. Изотонический раствор хлорида натрия вводится первоначально в количестве 500 мл за 20 мин, затем 2 л в течение 90 мин и 1 л за следующие 2—3 ч. При снижении уровня гликемии вводят изотонический раствор глюкозы, а при гипокалиемии — хлорид калия. После устранения гипокалиемии для уменьшения ацидоза вводят раствор бикарбоната. Если внутривенная инфузия инсулина невозможна, назначают инсулин внутримышечно в дозе 20 ЕД, а затем по 5 ЕД каждый час. Одновременно быстро вводят 1 л физиологического раствора, а через час еще литр. Если имеется кетоацидоз, а больной остается в сознании, делают инъекцию инсулина подкожно из расчета 3—6 ЕД/ч и дают достаточное количество жидкости внутрь.
При гиперосмолярной диабетической коме с выраженной дегидратацией и высокой гипергликемией (более 30 ммоль/л, или 600 мг % и даже до 1000 мг% и выше) без кетоацидоза вводят гипотонический раствор хлорида натрия с небольшим количеством инсулина.
Больные сахарным диабетом, подвергающиеся оперативному вмешательству, должны особенно тщательно обследоваться. При этом пациенты, находившиеся на диете лишь с ограничением сахара, перед операцией должны соблюдать еще более строгую диету, во время операции им не следует вводить глюкозу и инсулин. После операции необходимо часто (сначала каждые 3 ч) исследовать мочу на сахар и в случае значительной глюкозурии и кетоза вводить инсулин из расчета 4—6 ЕД/ч. Больные, получающие пероральные гипогликемические препараты, перед операцией должны быть переведены на инсулин из расчета приблизительно 12 ЕД каждые 8 ч. Если больной до операции получал инсулин, его вводят вечером накануне операции, и лишь больным с угрожаемым кетозом утром в день вмешательства назначают небольшое количество глюкозы внутривенно вместе с инсулином.