Выбор препаратов при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология
Ревматоидный артрит
Медикаментозное лечение больных ревматоидным артритом (РА) включает в себя применение ряда препаратов с различными механизмами действия. Одни из них — это быстродействующие противовоспалительные препараты, направленные на подавление различных неспецифических факторов воспаления. Другие — прямо или косвенно воздействующие на основные иммунные звенья патологического процесса (так называемые базисные препараты). Особое место среди них занимают кортикостероиды.
Лечение преимущественно суставной формы РА начинается, как правило, с применения НПВС. Сохраняет свое значение ацетилсалициловая кислота (2—3 г/сут) и бутадион (0,45—0,6 г/сут). В последнее время эта группа средств значительно пополнилась такими препаратами, как индоцид (75—150 мг/сут), бруфен (0,6—1,2 г/сут), вольтарен (75—150 мг/сут) и т. д. При помощи таких препаратов, как индоцид и вольтарен, оказывающих сильное противовоспалительное и обезболивающее действие, в ряде случаев можно добиться существенного лечебного эффекта. НПВС применяют при РА в течение длительного времени (годами), в связи с чем нередко возникают побочные явления, главным образом желудочно-кишечные расстройства. Однако использование современных препаратов типа бруфена, профенида, напроксена, вольтарена и т. д. позволяет избежать или значительно уменьшить частоту побочных явлений.
Одновременно с НПВС больным преимущественно с суставной формой РА необходимо назначать хинолиновые производные: делагил (0,26 г/сут) или плаквенил (0,2—0,4 г/сут). Следует помнить, что лечебный эффект этих препаратов проявляется лишь через 2—4 мес. и становится наиболее выраженным через год. В связи с этим хинолиновые производные надо применять в течение длительного времени, не менее года, а при наличии клинического эффекта — в течение многих лет.
В ряде случаев суставной формы РА (главным образом, при отсутствии эффекта от других методов лечения) без кортикостероидных препаратов все же не удается обойтись. Тогда назначают небольшие дозы кортикостероидов: преднизолона (15—20 мг) или дексаметазона, урбазона и т. д. в эквивалентных дозах. При достижении клинического эффекта необходима попытка медленно уменьшить дозу кортикостероидов (в среднем на 1,25 мг преднизолона в неделю), а при возможности и полностью отменить их, «прикрывая» отмену противовоспалительными нестероидными препаратами. Тактика «экономии» кортикостероидов при РА не распространяется на больных суставно-висцеральной формой болезни.
Иммунодепрессанты при суставной форме РА применяются редко. Показанием к использованию их в таких случаях являются быстропрогрессирующие и особенно суставно-висцеральные формы заболевания,когда исчерпаны другие методы лечения, случаи заболеваний, при которых требуется длительное применение больших доз кортикостероидов (более 20 мг/сут) и развивается гормональная зависимость. Назначаются в основном азатиоприн, циклофосфамид (от 2 до 4 мг/кг массы тела) или лейкеран (10—15 мг/сут). В большинстве случаев уместно сочетание иммунодепрессантов с кортикостероидными препаратами. Уменьшение выраженности суставного синдрома наблюдается довольно быстро. При достижении эффекта отрабатывают поддерживающую дозу препарата, составляющую обычно для азатиоприна и циклофосфамида 50—100 мг/сут, для лейкерана — 5—10 мг/сут.
Лечение иммунодепрессантами РА длительное.
В качестве базисной терапии РА более широкое распространение получили пеницилламин и препараты золота.
D-п еницилламин (купренил, дистамин, троловол) является продуктом гидролиза пенициллина. Механизм его противовоспалительного действия остается неясным, причем эффект на иммунную систему убедительно не доказан. Установлено, что ой тормозит синтез коллагена, активизирует диссоциацию белковых (возможно, иммунных) комплексов, угнетает ряд ферментов, в том числе участвующих в реакциях сульфгидрильно-дисульфидного обмена. Однако значимость этих сдвигов в механизме лечебного эффекта при ревматических болезнях не установлена. Кроме того, препарат связывает ионы многих металлов и поэтому применяется при болезни Вильсона — Коновалова для выведения меди.
Препарат выпускается в таблетках по 150 и 300 мг. Показанием к его назначению является активный прогрессирующий РА при неэффективности НПВС и нежелательности применения кортикостероидов. Наряду с препаратами золота пеницилламин считается одним из наиболее перспективных базисных средств при лечении РА. Оба эти средства позволяют достичь ремиссии у 80% больных. Начальная суточная доза пеницилламина составляет 300 мг. При недостаточном эффекте Через месяц дозу увеличивают до 450 мг и еще через месяц — до 600 мг. Дальнейшее повышение дозы приводит к нарастанию осложнений, но не лечебного эффекта. Улучшение состояния наступает через 1—3 мес. после начала терапий. Препарат назначается длительно, при развитии ремиссии дозу уменьшают.
Побочные реакции при лечении пеницилламином часты (до 25% больных). Особенно серьезным является повреждение почек с выраженной протеинурией и нефротическим синдромом. Это является причиной, из-за которой необходимо как можно раньше прекращать лечение пеницилламином. Могут быть также аллергические сыпи, цитопении, холестатический гепатит. Переносимость препарата хуже в пожилом возрасте. Следует соблюдать осторожность при назначении пеницилламина больным, которые не переносят пенициллин.
Препараты золота применяются при РА с 1929 г., причем наряду с некоторыми колебаниями в оценке их эффективности всегда серьезное значение придавалось их побочному действию. Препараты золота накапливаются в ретикулоэндотелиальной системе и синовиальной оболочке. Имеются данные об угнетении ими активности комплемента, синтеза простагландинов, фагоцитарной активности макрофагов и их взаимодействия с лимфоцитами, а также выработки аутоантител. Зависимости между концентрацией золота в плазме и его лечебным эффектом и риском осложнений не установлено.
Из препаратов золота при лечении РА применяются кризанол и миокризин.
Кризанол — масляная суспензия кальций-ауротиопропанол-сульфоната, выпускается в ампулах, содержащих по 2 мл 5% раствора лекарственного вещества. В 1 мл раствора имеется 17 мг чистого золота.
Миокризин — натриевая соль ауротиояблочной кислоты с содержанием в ампулах по 20 и 50 мг препарата и соответственно 10 и 25 мг золота. Вводят препараты внутримышечно.
Лечение препаратами золота начинают с введения около 10 мг золота (т. е. 0,5—1 мл 5% раствора кризанола). Инъекции делают раз в неделю (препарат кумулируется), каждый раз повышая дозу на 10—15 мг до достижения дозы в 50 мг. При улучшении состояния больного интервалы между инъекциями удлиняют до 2 нед. и затем 3 нед. При отсутствий четкого улучшения в течение 4 мес. целесообразно перейти на другую базисную терапию. Эффект кризотерапии наступает обычно после введения 200—400 мг золота и постепенно нарастает. На курс больной должен получить не менее 1 г золота. Препарат применяется при суставной форме РА с быстрым прогрессированием заболевания. К концу курса в организме накапливается количество золота, которое выводится почками в течение года. Обычно лечение препаратами золота проводится в специализированных центрах, где накоплен опыт такой терапии. Среди побочных явлений — дерматиты, зуд кожи, глоссит, стоматит, цитопении, изменения в почках и печени, невриты, энцефалопатии. Мочу необходимо исследовать перед каждой инъекцией.
Для подавления активности местного воспалительного процесса (ревматоидного синовита) в суставы вводят кортикостероиды (гидрокортизон и т. д.) и иммунодепрессанты. Гидрокортизон вводят в крупные суставы по 50—125 мг, в средние — по 25—50 мг и в мелкие — по 10—25 мг. Боль и припухлость в тех суставах, куда был введен гидрокортизон, уменьшаются уже через несколько часов, длительность эффекта обычно не превышает 5—7 дней. Повторно гидрокортизон вводят с интервалами 5—
7 дней. Кортикостероидные препараты пролонгированного действия (кеналог, депомедрол) позволяют значительно удлинить интервалы между внутрисуставными введениями (до 2—3 мес). Для внутрисуставного введения применяют также циклофосфамид (50—100 мг) обычно вместе с гидрокортизоном.
Показания к применению кортикостероидных препаратов (для приема внутрь) при суставной форме РА в настоящее время сужены. Это связано с рядом причин. Главная из них — это то, что кортикостероидная терапия не излечивает РА, но принимаемые длительное время эти препараты приводят к серьезным осложнениям. Другая причина — наличие в настоящее время достаточного арсенала средств (ПВС, препараты золота и т. д.), с помощью которых удается достичь не меньшего лечебного эффекта.
В последнее время изучаются возможности использования в терапии РА иммуностимулирующих средств — левамизола и так называемого фактора переноса.
Ревматизм
В основу современного лечения ревматизма в активной фазе положено раннее сочетанное применение глюкокортикоидных гормонов (преднизолон, преднизон, триамсинолон) в постепенно уменьшающихся дозах и НПВС (аспирин, индометацин, бутадион и т. д.). Начальные суточные дозы преднизона и преднизолона составляют обычно 20—25 мг, триамсинолона — 16—20 мг, дексаметазона — 3—3,5 мг. Первое уменьшение дозы проводят после достижения клинического улучшения, но не раньше чем через неделю от начала лечения. В дальнейшем суточные дозы продолжают снижать (на полдозы препарата через каждые 5—8 дней). Курсовые дозы преднизолона (преднизона) составляют обычно около 500—600 мг, триамсинолона — 400—500 мг, дексаметазона — 70—80 мг. Синдрома отмены кортикостероидных препаратов при ревматизме практически не бывает, в связи с чем при необходимости (внезапное развитие серьезных осложнений) даже их высокую дозу можно резко уменьшить или отменить. Лучшим кортикостероидным препаратом для лечения ревматизма является преднизолон- в лечении больных с выраженной недостаточностью кровообращения определенное преимущество приобретает триамсинолон, в наименьшей степени задерживающий в организме натрий и воду. Больным с особенно высокой активностью ревматизма (панкардит, полисерозит и т. п.) начальную дозу препаратов увеличивают по сравнению с указанной на 50% (30— 35 мг преднизолона) или более.
НПВС применяют в постоянной, не снижающейся дозе в течение всего времени пребывания больного в стационаре и не менее месяца после выписки. Суточная доза ацетилсалициловой кислоты составляет при этом 3—5 г, бутадиона — 0,45—0,6 г, индометацина — 75—100 мг, вольтарена — 75 мг. При наличии противопоказаний к приему кортикостероидов эти препараты с успехом используются в качестве единственного антиревматического средства. При таком назначении НПВС предпочтение в последние годы отдают индометацину или ацетилсалициловой кислоте. Бутадион, хотя это и эффективное средство, применять при сердечной недостаточности рискованно из-за возможной задержки жидкости в организме.
Необходимо помнить, что эффективность кортикостероидов нарастает по мере увеличения активности патологического процесса, для салицилатов характерны обратные соотношения. Таким образом, при активности ревматизма I степени непосредственный эффект ацетилсалициловой кислоты часто выше, чем преднизолона- при активности болезни II и III степени преднизолон значительно эффективнее аспирина. Индоцид и бутадион не обнаруживают столь заметной зависимости от активности процесса. Этим объясняются преимущества комплексной кортикостероидно-салициловой терапии, которая оказывается универсальной по своей эффективности и при минимальной активности (за счет ацетилсалициловой кислоты), и при более яркой выраженности процесса (за счет кортикостероидов).
У больных с затяжным и непрерывно рецидивирующим течением ревматизма рассмотренные методы лечения, как правило, малоэффективны или безрезультатны. Лучшим методом терапии в таких случаях является длительный (в течение года и более) прием хинолиновых препаратов: хлорохина (делагил, резохин) по 0,25 г/сут или плаквенила по 0,3—0,2 г/сут под регулярным врачебным контролем. Эффект от применения этих средств проявляется не ранее чем через 3—6 нед, достигает максимума через 6 мес. С помощью хинолиновых препаратов удается устранить активность ревматического процесса у 70—75% больных с наиболее торпидными и резистентными формами заболевания.
При особенно длительном назначении данных лекарств — более года — их доза может быть уменьшена на 50 %, а в летнее время возможны и перерывы в лечении. Делагил и плаквенил используют и в комбинации с любыми антиревматическими лекарствами.
Системная склеродермия
Фармакотерапия системной склеродермии (CKЛ) до настоящего времени считается одной из трудных задач клинической медицины. Большое количество медикаментозных и иных методов лечения CKЛ подчеркивает сложность и нерешенность проблемы в целом.
Для лечения CKЛ применяются кортикостероиды, иммунодепрессанты, пеницилламин, препараты хинолинового ряда и другие средства. Основным показанием к применению кортикостероидов является высокая активность склеродермического процесса, наличие иммунных сдвигов. В связи с лучшей переносимостью и необходимостью длительного лечения кортикостероидными препаратами предпочтительно назначать преднизолон по 20—40 мг/сут до достижения терапевтического эффекта, а затем дозу постепенно снижают до поддерживающей (15—10—5 мг/сут).
При остром и подостром течении целесообразна длительная (не менее года), чаще многолетняя терапия преднизолоном. Возможна замена преднизолона другим аналогичным препаратом.
Иммунодепрессанты — азатиоприн, лейкеран (хлорамбуцил) и другие препараты стали недавно применять для лечения больных CKJI. В отношении эффективности этой терапии при CKJI нет единого мнения, а осложнения довольно часты. Это диктует необходимость использования препаратов этой группы лишь по строгим показаниям (острое и подострое течение заболевания с отчетливыми иммунными нарушениями и высокой активностью, не поддающееся воздействию кортикостероидов, или наличие противопоказаний к ним). Азатиоприн предпочтителен при поражении почек. Назначают его по 2—3 мг/кг массы тела (50—200 мг) в день в течение 2—3 мес. и более под контролем состояния крови. Целесообразно сочетание азатиоприна со средними дозами преднизолона (20 мг) и хинолиновыми препаратами.
В последние годы при лечении CKJI стали использовать пеницилламин. Он заслуживает особого внимания благодаря своему действию на коллагеновый обмен. Препарат эффективен при сравнительно высоких дозировках (1,2—2 г/сут) и длительном применении (не менее года) под контролем состава крови и мочи. Пеницилламин показан при остром течении болезни с явлениями прогрессирующего генерализованного фиброза и подостром течении при быстро нарастающих индуративных изменениях кожи. Сочетание с кортикостероидами увеличивает эффективность терапии и, уменьшая частоту побочных эффектов пеницилламина, позволяет проводить длительное лечение поддерживающими дозами препарата (600—300 мг/сут). Хинолиновые препараты (хлорохин, плаквенил) применяют при любом течении CKJI длительно и, как правило, в комбинации с другими средствами. При отсутствии противопоказаний и осложнений рекомендуется прием 0,25 г хлорохина или 0,4 г плаквенила в течение двух-трех лет с перерывом в летние месяцы, под контролем состояния крови и зрения.
Системная красная волчанка
Системная красная волчанка (СКВ) — нередкое и тяжелое заболевание, характеризующееся полиформизмом клинической картины. Это длительное, склонное к прогрессированию заболевание, лечение которого в остром периоде следует проводить в стационаре, а затем осуществлять поддерживающее лечение амбулаторно.
Основным методом лечения СКВ является глюкокортикоиды ная терапия. Наибольшее значение имеет преднизолон, обладающий высокой терапевтической эффективностью и дающий наименьшее число побочных явлений. Дексаметазон быстрее, чем преднизолон, вызывает развитие синдрома Ищенко — Кушинга, матронизма, гирсутизма, диффузного остеопороза, артериальной гипертензии. К тому же высокая активность препарата и соответственно этому небольшие его дозы (0,5 и 0,75 мг в таблетке) затрудняют их снижение, часто приводят к возникновению синдрома отмены. При длительном лечении триамсинолоном у ряда больных развивается выраженный миастенический синдром. Триамсинолон показан при выраженных отеках и тучным больным, поскольку препарат обладает способностью уменьшать отеки и не вызывает характерной для преднизолона прибавки в массе тела.
Доза гормонов должна быть достаточной для подавления патологического процесса (подавляющая доза) — примерно 40—50 мг/сут (по 15— 20 мг при активности процесса I степени). При остром и подостром течении СКВ III степени активности с преобладающей патологией почек (нефротический синдром) или центральной нервной системы, а также с признаками тяжелого волчаночного криза сначала следует назначать глюкокортикоиды в больших дозах (по 40—60 мг преднизолона, 32—48 мг триамсинолона, 4—6 мг дексаметазона в сутки). Если в течение 24—48 ч состояние больного не улучшается, то дозу препарата увеличивают на 25—30%. Применяется и ударная терапия (так называемая пульс-терапия кортикостероидами) — внутривенное введение в течение трех дней по 1000 мг метилпреднизолона с последующим приемом умеренных доз (менее 40 мг/сут). Пульс-терапия эффективна при таких кризах, как быстрое развитие нефротического синдрома.
Лечение глюкокортикоидами в максимальной дозе проводят до выраженного клинического эффекта (по данным клинико-лабораторных показателей). При уменьшении активности патологического процесса дозу гормональных препаратов осторожно начинают снижать (по 1 таблетке в неделю) и начиная с 8-й недели от момента снижения дозы — по половине таблетки (2,5 мг через 1—2—3 мес. по показателям общего состояния и данным лабораторного исследования). Такое медленное снижение дозы при соблюдении принципа индивидуального подбора доз позволяет избежать синдрома «отмены» или «снижения дозы».
Лечение кортикостероидами нередко не удается отменить полностью, поэтому важно, чтобы поддерживающая доза была минимальной, необходимой для контроля за болезненным состоянием. Поддерживающая доза составляет обычно 5—10 мг препарата, но может быть и более высокой.
Несмотря на высокую эффективность кортикостероидов при лечении СКВ, остается группа больных, у которых гормональная терапия не дает большого эффекта. Таким больным назначают иммунодепрессанты . Это прежде всего больные с высокой степенью активности болезни, особенно если у них вовлечены в процесс почки. Кроме того, показанием к использованию цитостатических средств являются состояния, которые требуют уменьшения подавляющей дозы кортикостероидов из-за выраженного побочного действия или индивидуальных особенностей больных (конституциальное ожирение, подростковый или климактерический период).
В настоящее время наиболее широкое применение нашли циклофосфамид и азатиоприн, которые назначаются в дозе от 1 до 3 мг/кг массы тела (обычно от 100 до 200 мг/сут). Курс лечения иммунодепрессантами в стационаре 2—2,5 мес, затем дозу снижают до поддерживающей (50— 100 мг/сут) и лечение продолжают в амбулаторных условиях при регулярном наблюдении в течение многих месяцев (от 6 до 36 мес. при необходимости). При развитии осложнений в результате иммунодепрессивной терапии (развитие бактериальной инфекции и выраженной цитопении — содержание лейкоцитов ниже 2000 в 1 мкл, тромбоцитов — менее 100 000 в 1 мкл) требуется отмена препарата с одновременным увеличением дозы кортикостероидов до 50—60 мг/сут, а иногда и более до восстановления исходных показателей крови.
Хинолиновые производные (резохин, хлорохин, делагил, плаквенил) применяются у больных СКВ при стихании активности процесса. При I степени активности процесса эти препараты нередко являются основными лечебными средствами в сочетании с небольшой дозой
(10—20 мг/сут) преднизолона. Назначают хлорохин, делагил по 0,25—0.5 г/сут в течение 10—14 дней, а затем по 0,25 г 1 раз в день (на ночь). Всего на курс расходуется 100 таблеток и больше.
В последние годы при лечении больных СКВ, главным образом с поражением дочек, применяются антикоагулянты, в частности гепарин. Он подавляет внутрисосудистую коагуляцию, играющую значительную роль в патогенезе волчаночного нефрита и реакции воспаления, уменьшает сосудистую проницаемость, угнетает активность комплемента, оказывает липолитическое и в больших дозах — натрий-уретическое действие.
Гепарин вводится подкожно или внутримышечно по 5000 ЕД от 4 до 6 раз в сутки под контролем времени свертываемости крови (удлинение его до 15—20 мин) и уровня антитромбина III в крови. Лечение гепарином проводится на фоне приема кортикостероидов или цитостатических средств. Эффективность лечения люпус-нефрита повышается при сочетании гепарина с препаратами, препятствующими агрегации тромбоцитов, в первую очередь курантилом (дициридамолом) в дозе 100—250 мг/сут. При стихании обострения можно рекомендовать продолжение поддерживающей терапии курантилом в комплексе с кортикостероидами и цитостатиками.
Нестероидные противовоспалительные средства — ацетилсалициловая кислота и особенно индометацин (метиндол, индоцид) — в основном применяются для лечения начальных подострых и хронических, преимущественно суставных вариантов течения болезни, а также для поддерживающей терапии. Индометацин помимо противовоспалительного оказывает и антиагрегантное действие, благодаря чему он широко используется для лечения волчаночного нефрита в комплексе с другими препаратами в дозе 75—100 мг/сут.
В последние годы для лечения СКВ стали применять плазмаферез (замена плазмы больного донорской), что приводит к удалению циркулирующих иммунных комплексов, а также медиаторов воспаления.
В лечении терминального волчаночного нефрита и волчаночного нефросклероза с успехом используются гемодиализ и трансплантация почек.
Дерматомиозит
Дерматомиозит относится к группе заболеваний соединительной ткани, характеризуется системным поражением поперечно-полосатой мускулатуры с одновременным вовлечением в процесс кожи. При отсутствии кожного синдрома используется термин «полимиозит». Различают две формы дерматомиозита: первичный идиопатический и вторичный паранеопластический дерматомиозит, или полимиозит. Течение болезни волнообразное с периодическими обострениями и ремиссиями. Выделяются три основные формы дерматомиозита: острая, подострая, хроническая.
При остром и подостром течении дерматомиозита необходимо возможно раннее назначение кортикостероидов, предпочтительно преднизолона, в адекватных, как правило, больших дозах. При остром течении принимают по 80—100 мг/сут, при подостром — 60 мг/сут. Эти дозы применяются в течение первых трех месяцев заболевания до достижения терапевтического эффекта (остановка прогрессирования, постепенное улучшение общего состояния, глотания, увеличение объема движения и т. д.). Затем индивидуально для каждого больного очень медленно снижают дозу преднизолона (на 0,5, а затем на 0,25 таблетки) до поддерживающей, которая составляет не более 20 мг/сут. Преднизолон в такой дозе больные принимают в течение длительного времени (годами). Не ранее чем через год приема поддерживающей дозы при стойком отсутствии клинико-лабораторных показателей активности болезни целесообразно постепенно (по 1/4 таблетки за 30 дней) поддерживающую дозу уменьшать. Возможна полная отмена препарата в период глубокой клинической ремиссии и, наоборот, увеличение дозы при обострении болезни и стрессовых ситуациях. Не следует отменять кортикостероиды весной, когда наблюдается астения, от которой трудно отличить слабость, обусловленную дерматомиозитом.
При хронической форме заболевания используется преднизолон в дозе 30—40 мг/сут с длительным приемом поддерживающих доз препарата. Тактика отмены преднизолона такая же, как и при подостром течении болезни.
Не применяется для лечения дерматомиозита триамсинолон, так как он вызывает мышечную слабость. Нецелесообразно назначение кортикостероидов в стадии миофиброза и атрофии мышц..
При отсутствии клинического эффекта при лечении гормонами в остром течении болезни, а также при невозможности применять их используются иммунодепрессанты — метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид. Азатиоприн или циклофосфамид назначаются из расчета 1—3 мг/кг массы тела в течение 2—6 мес. и более. Наиболее предпочтителен для лечения дерматомиозита метотрексат, назначаемый в начале лечения по 10 мг/сут, поддерживающая доза его составляет 5 мг/сут в течение нескольких месяцев. При сочетании с кортикостероидами показаны меньшие дозы и более короткие курсы лечения.
Хинолиновые препараты делагил и плаквенил применяются длительно (годами) по 0,25—0,5 г/сут практически при всех формах дерматомиозита. При остром и подостром течении болезни целесообразно принимать хинолиновые препараты в период снижения дозы кортикостероидов с последующим систематическим их использованием. При хроническом варианте течения болезни эти препараты назначаются с момента установления диагноза.
В комплексной терапии дерматомиозита используют повторные курсы лечения витаминами группы В, АТФ, кокарбоксилазой, ацетилсалициловой кислотой и другими нестероидными противовоспалительными препаратами. Применяются и повторные курсы лечения анаболическими гормонами (неробол, ретаболил и т. д.), особенно при длительном использовании кортикостероидов.
При кальцинозе назначаются комплексоны, в частности ЭДТА по 3—5 г внутривенно капельно в 500 мл 5% раствора глюкозы ежедневно в течение 3—4 нед, затем переходят на пероральный прием.
Больным дерматомиозитом следует избегать воздействий, провоцирующих обострение болезни: простуд, инсоляций, инфекций, травм, беременностей, особенно абортов, психических потрясений.
Лечение кортикостероидами паранеопластического дерматомиозита (полимиозита) в дозе 40—80 мг/сут может улучшить состояние больных, но это эффект кратковременный. Течение паранеопластических дерматомиозитов определяется прежде всего опухолью, и это следует учитывать при лечении таких больных.
Узелковый периартериит
Узелковый периартериит (УП) (некротический ангиит, полиартериит, панартериит) характеризуется острым, подострым и хроническим течением с преимущественным поражением мелких и средних артерий мышечного типа. В полиморфной клинической картине заболевания наиболее распространены почечно-висцеральный или почечно-полиневритический, астматический, тромбангитический варианты, периферическая форма болезни и моноорганный или изолированный вариант УП.
Подразделение на клинические варианты весьма условно, но оно имеет практическое значение для выбора лечения. При почечно-висцеральном варианте (или почечно-полиневритическом) в связи с высокой артериальной гипертензией лечение высокими дозами кортикостероидов нежелательно. Таким больным показана комбинированная терапия небольшими дозами кортикостероидных препаратов (преднизолон — 10— 15 мг/сут) и иммунодепрессантами. Чаще всего применяется азатиоприн в дозе 150—200 мг/сут в течение 1—2 мес. Могут быть использованы также алкилирующие средства (лейкеран, циклофосфамид). В тяжелых случаях возможно сочетание двух различных иммунодепрессантов. Поддерживающие дозы преднизолона составляют 5—10 мг/сут, а иммунодепрессантов (азатиоприн) — 50—100 мг/сут. При лечении иммунодепрессантами следует не забывать о возможных побочных реакциях (цитопения, инфекционные осложнения) и принимать соответствующие профилактические меры.
При периферических формах болезни на короткий срок (1 — 2 мес) назначают преднизолон в суточной дозе 15—20 мг. Эта форма болезни поддается лечению бутадионом (0,45—0,6 г/сут) и пирабутолом при его внутримышечном применении в течение 1—2 мес. и проведении аналогичных повторных курсов несколько раз в год. Бутадион можно использовать в сочетании с небольшими дозами кортикостероидных препаратов и при лечении висцеральных форм узелкового периартериита.
При хронической форме болезни применяются 4-аминохиноли-новые препараты (делагил, плаквенил) в сочетании с другими антивоспалительными средствами.
Лечение УП должно быть непрерывным и длительным. Профилактика заболевания и его обострений в основном состоит из предотвращения лекарственной непереносимости, развития болезни после инфекции и введения чужеродных сывороток. Противопоказаны переливание крови, плазмы и их заменителей, физиотерапевтические процедуры.
Анкилозирующий спондилоартрит
Анкилозирующий спондилоартрит (болезнь Бехтерева) в последние годы стал протекать не только с поражением позвоночника, но и сопровождаться такими синдромами, как сакроилеит, периферический артрит, иридоциклит, кардит. Именно сакроилеит есть наиболее яркое проявление заболевания. При болезни Бехтерева не обнаруживают ревматоидный фактор (в отличие от ревматоидного артрита) и выявляют часто антиген HLA-B 27.
Среди НПВС для фармакотерапии этого заболевания наиболее широкое распространение имеют бутадион и индометацин . Наиболее важным свойством бутадиона является снятие боли и скованности в движении. Это достигается применением суточной дозы в 400—600 мг, а иногда 900 мг. Следует подчеркнуть, что увеличение суточной дозы до 900 мг не меняет максимальной концентрации бутадиона в крови, которая достигается через 2 ч после приема препарата. В острых и подострых случаях рекомендуется прием 600—800 мг/сут с постепенным уменьшением дозы препарата до 100—200 мг/сут по мере улучшения состояния больного.
При применении индометацина начинают лечение с довольно больших доз препарата — 100—150 мг/сут до достижения эффекта (уменьшение болевого синдрома, скованности), затем переходят на поддерживающую дозу. Индометацин высокоэффективен при сочетанном применении с бутадионом, особенно при наличии поражений тазобедренных суставов. Следует остерегаться побочных действий индометацина (головные боли, головокружения, шум в ушах, диспептические расстройства, ульцерообразование, аллергический дерматит).
Кортикостероиды применяются при висцеральных и других поражениях (в том числе глаз) и упорном прогрессировании заболевания.
Подагра
Это заболевание характеризуется нарушением обмена пуринов, повышением содержания мочевой кислоты в крови и моче, отложением кристаллов ее в суставах и околосуставных тканях, формированием рецидивирующего острого и хронического артрита. Типично также образование уратных камней в почках и развитие прогрессирующей интерстициальной нефропатии с артериальной гипертонией.
Лечение подагры в связи с этим включает несколько принципиально разных подходов.
- Применение обезболивающих и противовоспалительных средств при обострении артритов (индометацин, бутадион, колхицин).
- Применение средств, усиливающих выделение мочевой кислоты (пробеницид, сульфинпиразон).
- Применение средств, нарушающих синтез мочевой кислоты (аллопуринол).
Для лечения острого или обострения хронического артрита помимо НПВС, производных пиразолона и индометацина применяются также колхицин и колхамин в средних дозах.
Кристаллы мочевой кислоты фагоцитируются в суставах нейтрофилами и приводят к их разрушению с высвобождением лизосомных ферментов, которые являются медиаторами острого подагрического воспаления. Колхицин и колхамин стабилизируют мембраны лизосом, подавляют их способность к хемотаксису и фагоцитозу,что в конце концов приводит к уменьшению высвобождения повреждающих ферментов. Кроме того, они оказывают антимитотическое действие на нейтрофилы, что также снижает интенсивность воспалительного процесса. При этом важное значение имеет также уменьшение продукции молочной кислоты, что предупреждает сдвиг pH в тканевой жидкости и ограничивает тем самым кристаллизацию мочевой кислоты. Стабилизирующее действие колхицина на мембраны лизосом нейтрофилов является основой его лечебного эффекта при так называемой периодической болезни (семейная средиземноморская лихорадка), протекающей с приступами полисерозита (перитонита, плеврита) с артритом. Колхицин хорошо всасывается в кишечнике, частично метаболизируется в печени и частично выделяется в неизмененном виде с желчью. T1/2 препарата составляет около 20 мин.
При остром приступе подагрического артрита назначают по 0,5—1 мг колхицина каждые 2 ч. Общая доза его в течение суток не должна превышать 6 мг. Значительное улучшение достигается в течение первых 12 ч после приема препарата. Однако введение достаточно большой дозы почти у трети больных приводит к побочным явлениям, прежде всего в виде гастроэнтерита с болями в животе, рвотой, диареей. Реже наблюдаются протеинурия, цитопении, паралич мышц.
Возможно внутривенное введение колхицина в дозе 2—3 мг, которое весьма эффективно и позволяет избежать желудочно-кишечных расстройств. Для профилактики обострений подагры используется колхицин в дозе 0,5—1 мг/сут длительно.
Нестероидные противовоспалительные средства для купирования приступа подагры применяются в больших дозах. Разовая доза индометацина составляет 75 мг, затем принимают по 50 мг каждые 6 ч, со вторых суток — по 50 мг 3 раза в день с дальнейшим уменьшением дозы. Столь же эффективны бутадион и вольтарен. Иногда наблюдается избирательная более высокая чувствительность подагрического артрита к одному НПВС.
При длительном лечении больных подагрой необходимо устранить ряд факторов, способствующих развитию гиперурикемии. Следует ограничить включение в рацион больного продуктов, богатых пуринами (мясо, рыба, печень, бобы), желательно снизить избыточную массу тела больного. Ожирение закономерно сочетается с гиперпродукцией уратов и снижением их экскреции почками. Алкоголь и молочная кислота являющаяся конечным продуктом его метаболизма, замедляют выделение мочевой кислоты. Ее выделение улучшается при увеличении диуреза до 1500 мл и более в сутки. Следует иметь в виду, что многие больные подагрой страдают артериальной гипертонией, а прием в связи с этим гипотиазида способствует повышению в крови уровня мочевой кислоты. Однако нередко, несмотря на коррекцию указанных факторов, сохраняется гиперурикемия, требующая медикаментозного лечения.
Предполагают, что при выведении из организма за сутки 600 мг (3,6 ммоль) и более мочевой кислоты подагра развивается за счет гиперпродукции уратов, а при выведении 300 мг (1,8 ммоль) и менее — за счет недостаточной экскреции ее почками. Возможно сочетанное действие обоих факторов. По-видимому, при слабом выделении мочевой кислоты целесообразно назначать преимущественно урикозурические средства — пробенецид (бенемид) и антуран.
Бенемид уменьшает реабсорбцию уратов, в меньшей степени влияет на их секрецию. Он хорошо абсорбируется в кишечнике и частично выделяется в неизмененном виде с мочой, его около 8 ч. Для предупреждения подагры препарат назначается по 0,5 г/сут в течение первой недели с дальнейшим увеличением дозы до 1—2 г/сут. Содержание мочевой кислоты в крови сначала быстро падает, затем несколько приближается к исходному уровню. Во избежание образования кристаллов и камней в моче необходимо увеличить количество выпиваемой за день жидкости до 3 л и стремиться к ощелачиванию мочи с помощью бикарбоната натрия. Препарат не следует применять при ограничении функционального состояния почек.
Сульфинпиразон (антуран) приближается по строению к бутадиону. Оказывает урикозурическое и ощелачивающее мочу действие. Необходимо одновременно с его приемом увеличивать количество выпиваемой жидкости. Сульфинпиразон назначают сначала по 0,05 г 2 раза в сутки, повышая в дальнейшем дозу до 0,1 г (1 таблетка с приемом 2—3 раза в день) в течение нескольких недель, затем дозу уменьшают вдвое при длительном приеме. Препарат может вызывать желудочно-кишечные расстройства и противопоказан при язвенной болезни. В связи с обнаруженным антиагрегационным действием антурана сделаны успешные попытки длительного приема препарата для вторичной профилактики инфаркта миокарда,
Аллопуринол— изомер гипоксантина — блокирует продукцию мочевой кислоты путем связывания фермента ксантиноксидазы, который катализирует превращение ксантина и гипоксантина в мочевую кислоту. Препарат показан при поражениях почек, образовании камней, больших тофусах, а также при таких состояниях, как лейкозы, активное лечение которых сопровождается образованием больших количеств мочевой кислоты. Аллопуринол выпускается в таблетках по 0,1 г. Он хорошо всасывается в кишечнике, метаболизируется частично в печени, выделяется в измененном и неизмененном виде почками. T1/2 составляет 5 ч. Аллопуринол назначают в разовой дозе 0,3 г, в тяжелых случаях дозу увеличивают до 0,6 г на один прием.
Побочное действие препарата выражается в аллергических реакциях различного рода: цитопении и желудочно-кишечных расстройствах.
Для лечения подагры используют также бензмарон.
При длительном лечении подагры лучше избегать назначения салицилатов, так как они конкурируют с урикозурическими средствами.
В целом при этом, особенно при нарушении функции почек, более целесообразно длительное применение аллопуринола, который иногда можно комбинировать с урикозурическими средствами и колхицином в небольших дозах. Следует иметь в виду, что энергичное лечение с быстрым снижением урикемии может спровоцировать приступ подагры за счет поступления в кровь мочевой кислоты из тофусов.
К противоподагрическим средствам другого механизма действия относят хипурин и бензмарон, которые так же эффективно, включаясь в метаболизм мочевой кислоты, выводят ее в большом количестве с мочой.
Хронический гломерулонефрит
Фармакотерапия хронического гломерулонефрита имеет свои особенности, связанные с формой заболевания, наличием злокачественной артериальной гипертонии, развитием почечной недостаточности.
Глюкокортикоиды наиболее часто применяют при отечной или смешанной формах хронического гломерулонефрита, если продолжительность болезни не превышает двух лет, а также при гипертонической форме без выраженного повышения АД. Глюкокортикоиды показаны особенно при нефрите (продолжительность болезни с нефротическим синдромом не более двух лет). В период тяжелой почечной недостаточности кортикостероиды, как правило, не используются. Существует несколько схем лечения кортикостероидами.
Обычно назначают по 10—15 мг/сут преднизолона с последующим повышением дозы до 60—80 мг/сут (1 мг/кг массы тела), по достижении терапевтического эффекта дозу снижают (по 2,5 мг в неделю). Реже при обострении заболевания используются большие дозы преднизолона — по 60—70 мг/сут с последующим снижением дозы до 10—15 мг/сут (время лечения 2 мес). В последние годы распространена так называемая пульс- терапия: в вену вводят по 1000 мг метилпреднизолона одномоментно, иногда в сочетании с цитостатиками, в течение трех дней. Пульс-терапия показана при лечении быстропрогрессирующих форм заболевания.
Иммунодепрессанты, в частности азатиоприн (имуран) или хлорбутил, применяют чаще всего при гипертонической форме заболевания, когда кортикостероиды либо противопоказаны, либо их можно применять в комбинации с иммунодепрессантами, но в небольшой дозе (10— 20 мг/сут).
Обычно терапия иммунодепрессантами используется при выраженной аутоиммунной реакции с повышением уровня В-клеток в крови и гистологически подтвержденным обострением хронического заболевания. Доза азатиоприна составляет 100—200 мг/сут (2—4 мг/кг массы тела), лейкерана — 10—20 мг (0,2—0,4 мг/кг массы тела). На стадии сморщенной почки с высокой ренальной гипертонией, обусловленной склерозом и атрофией клубочков, применение цитостатиков противопоказано.
Антитромботические средства применяются как самостоятельно, так и в комбинации с другими препаратами, чаще цитостатиками. Показанием к назначению гепарина служат морфологические (в биоптате почки обнаруживаются отложения фибрина и тромбов в капиллярах, просвете боуменовой капсулы, экстракапиллярных полулуниях), а также биохимические признаки локального или диссеминированного внутрисосудистого тромбообразования (высокий уровень продуктов деградации фибриноген-фибрина в моче и крови). Назначается гепарин в дозе 10 000—40 000 ЕД/сут внутривенно или 2—3 раза в день под кожу живота в течение 2—3 мес. В сочетании с гепарином используют антиагреганты (трентал, дипиридамол, реополиглюкин).
Из нестероидных противовоспалительных средств используют ацетилсалициловую кислоту (по 0,5 г 3 раза в день), хотя эффективность ее подвергается сомнению. Больным латентным гломерулонефритом при умеренной активности процесса без высокой артериальной гипертонии назначают индометацин по 100—150 мг/сут (известно ухудшение функции почек и развитие отечного синдрома при его использовании). Применяется также бруфен по 600—1000 мг/сут.
В качестве поддерживающей терапии при хроническом гломерулонефрите латентного течения без выраженной активности процесса используют хинолиновые производные (хинолин и плаквенил). Рекомендуется также использовать лекарственные средства для борьбы с отеками и артериальной гипертонией.
К критериям эффективности фармакотерапии хронического гломерулонефрита относятся уменьшение выраженности протеин и гематурии повышение клубочковой фильтрации на 30—50% и максимальной осмолярности мочи.
Хронический активный гепатит и цирроз печени
Хронический активный гепатит характеризуется некрозом печеночных клеток, активным воспалительным процессом, фиброзом и может перейти в цирроз печени с необратимой перестройкой морфологии органа и печеночно-клеточной недостаточностью. В развитии заболевания важную роль играет предшествующая вирусная инфекция и особенно аутоиммунные нарушения, нередко провоцируемые разнообразной медикаментозной терапией. Особо следует упомянуть алкогольную болезнь печени, которая проходит ряд стадий — от жировой дистрофии вплоть до цирроза печени, заканчивающегося печеночной комой. При алкогольной печени отказ от вредной привычки имеет решающее значение в лечении и приводит нередко к обратному развитию даже значительных изменений в органе.
При гепатите, связанном с перенесенной в прошлом вирусной инфекцией или воздействием лекарств и протекающем со значительными нарушениями иммунной системы, часто встречается многосистемность поражения, что приближает это заболевание к системной волчанке. При этом тяжесть собственно печеночного процесса может быть с большей точностью оценена по данным морфологического исследования пунктата печени, а также уровню ферментов и протеинов в крови.
Лечение хронического активного гепатита в период обострения проводится иммунодепрессантами, включая глюкокортикоиды и цитостатики.
Следует иметь в виду, что при заболеваниях печени отмечается более высокое содержание биологически активных стероидов в плазме в результате гипоальбуминемии и ухудшения распада гормонов. Лечение проводят преднизолоном начиная с суточной дозы 30—40 мг (при плохой переносимости 20—15 мг), которую назначают в течение 1—2 мес. с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей дозы 5—10 мг/сут. Дозу начинают уменьшать при достижении терапевтического эффекта, о котором судят по клинико-лабораторным показателям, или при появлении побочного действия препарата.
Обычно лечение проводится в сочетании с азатиоприном или 6-меркаптопурином в дозе 200—250 мг/сут, который назначают после начала применения преднизолона. Поддерживающие дозы цитостатиков составляют 25—50 мг/сут. В каждом случае доза и длительность лечения определяются индивидуально. Поддерживающая терапия иммунодепрессантами показана в течение нескольких лет. Проведение поддерживающей терапии одним преднизолоном (без азатиоприна) существенно увеличивает вероятность возникновения обострений заболевания.
Особой формой тяжелого поражения печени является так называемый билиарный цирроз, часто характеризующийся нарушением оттока желчи из печени с появлением выраженной желтухи и особенно зуда кожи, связанного с задержкой в организме желчных кислот. В связи с этим наряду с активной терапией иммунодепрессантами таким больным назначают холестирамин (квестран).
Холестирамин — анионообменная смола — образует в кишечнике невсасываемые комплексы с желчными кислотами, способствуя усиленному выведению их из организма. Препарат одновременно снижает всасывание холестерина. Назначается холестирамин в дозах 12—16 г/сут. При лечении уменьшаются зуд, желтуха, что происходит одновременно . со снижением уровня желчных кислот и билирубина в крови.
Лечение хронических заболеваний печени, протекающих преимущественно с жировой и белковой дистрофией печени без существенных воспалительных изменений, остается недостаточно разработа
