Цитостатики - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит
ЦИТОСТАТИКИ
Для лечения иммунокомплексных заболеваний используются цитостатики. Хотя целый ряд препаратов, включая глюкокортикоиды, обладает угнетающим влиянием на клетки иммунокомпетентной системы, в современной медицине под собственно иммунодепрессантами понимают синтетические химиотерапевтические препараты, обладающие относительно быстрым и неспецифическим цитостатическим действием, особенно выраженным по отношению к быстро пролиферирующим клеткам. То есть данные препараты оказывают ингибирующее влияние на различные виды клеток, но именно на уровне лимфоидных клеток цитостатический эффект становится иммуносупрессивным. Проявлению такого эффекта способствует и то, что при заболеваниях с иммунным и аутоиммунным патогенезом воспаления лимфоидные клетки находятся в состоянии повышенной пролиферативной активности и поэтому особенно чувствительны к рассматриваемым цитостатическим препаратам. По этой причине понятия «цитостатические препараты» и «иммунодепрессанты» или «цитостатические иммунодепрессанты» употребляются как синонимы.
Первой областью применения цитостатических препаратов были онкология и гематология, для подавления иммунного воспаления их назначают главным образом в ревматологии, в которой относительно широко используются как алкилирующие препараты хлорбутин и циклофосфамид, так и антиметаболиты азатиоприн и метотрексат.
Алкилирующие вещества по химическому строению являются преимущественно азотистыми аналогами иприта. Они обладают способностью реагировать с нуклеофильными центрами белковых молекул, нарушая синтез нуклеиновых кислот и блокируя митотическое деление клеток. Препараты этой группы высокотоксичны.
В химическом строении иммунодепрессантов и цитостатиков, относящихся к группе антиметаболитов, имеются элементы сходства с некоторыми биогенными веществами, участвующими в синтезе нуклеиновых кислот. Так, метотрексат является структурным аналогом и антагонистом фолиевой кислоты. Он тормозит активность фолатредуктазы и нарушает превращение фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, участвующую в синтезе РНК. При адъювантной болезни они преимущественно проявляют тормозящее влияние на вторичные суставные и пролиферативные синдромы, а также могут уменьшать выраженность проявлений первичной реакции при адъювантом артрите у крыс.
Вопреки исходным представлениям, лечебный эффект иммунодепрессантов при диффузных заболеваниях соединительной ткани совершенно не параллелен действительной иммунодепрессии и, по-видимому, не в меньшей степени зависит от тормозящего влияния на клеточную фазу воспалительного процесса как такового. Отдельным иммунодепрессантам (в частности, циклофосфамиду) присущ и собственно противовоспалительный эффект.
К числу побочных эффектов цитостатиков относится угнетение функции костного мозга в отношении всех трех ростков кроветворения. Чаще всего наблюдается лейкопения. По литературным данным, это осложнение встречается редко. После отмены препарата или уменьшения его дозы оно в абсолютном большинстве случаев оказывается обратимым. Однако описаны случаи и необратимых костномозговых аплазий с летальным исходом.
Другим осложнением их является подавление противоинфекционного иммунитета. В особенности данный факт важен в случае сочетанного назначения цитостатиков и глюкокортикоидов. Этим препаратам свойственна способность вызывать хромосомные аберрации и отмеченная в ряде случаев тератогенность, что косвенно свидетельствует о канцерогенном эффекте цитостатических иммунодепрессантов.
Поражение печени вызывают преимущественно антиметаболиты, в то время как нарушение менструального цикла и азооспермию (без нарушения либидо и потенции) вызывают преимущественно алкилирующие агенты.
Выраженный иммунодепрессивный эффект цитостатиков необходимо использовать в лечении тяжелых ревматических заболеваний, однако широкое их использование лимитировано риском тяжелых осложнений. Стратегической тактикой применения иммунодепрессантов является, во-первых, соотнесение их дозировок с тяжестью состояния больного. Это значит, что большие дозы их назначаются только при тяжелых проявлениях заболевания, иногда по жизненным показаниям: при люпуснефрите и генерализованном васкулите у больных ревматоидным артритом. Пренебрегая риском отдаленных и проблематичных осложнений, в таких случаях может проводиться даже пульс-терапия цитостатиками.
В качестве иллюстрации приведем сообщение Mittal G., который наблюдал стойкую восьмилетнюю ремиссию после внутривенного однократного введения циклофосфамида в дозе 5000 мг (44,2 мг/кг веса) у больной системной красной волчанкой с поражением почек. Эта доза сходна с туморподавляющей дозой. После лечения улучшились лабораторные анализы крови, мочи, нормализовался уровень анти-ДНК- антител. Таким образом, дозы цитостатиков, используемые для подавления клеточной пролиферации в онкологии, могут применяться в лечении системной красной волчанки.
Другим стратегическим пунктом в лечении иммунодепрессантами является длительное применение только малых доз. Это относится к базисной терапии ревматоидного артрита метотрексатом. По эффективности такая терапия предпочтительнее даже, чем препараты золота. Она приводит к моделированию течения болезни, снижению скорости развития деформаций в суставах и уменьшению системных проявлений ревматоидного артрита.
Для снижения терапевтической дозы глюкокортикостероидов и цитостатиков при лечении иммунокомплексных заболеваний их назначают в комбинации. Это позволяет уменьшить выраженность побочных эффектов и одновременно усилить иммуносупрессию.
Также рационально комбинирование такой терапии с эфферентными методами лечения. В частности, иммуносорбционный плазмоферез или гемосорбция могут предшествовать проведению иммуносупрессивной терапии, которая также может быть представлена сочетанием цитостатиков и глюкокортикостероидов.
Сочетание с плазмосорбцией предпочтительнее для беременных. Это позволяет уменьшить тератогенное действие иммунодепрессантов, в особенности метотрексата. Следует отметить, что у больных системной красной волчанкой часто имеет место антифосфолипидный синдром, приводящий к самопроизвольным абортам. Вот почему важна возможность применения цитостатиков у беременных. Имеется сообщение Maeshita Е., 1999, об эффективности использования циклоспорина А у 32-летней больной системной красной волчанкой. Она в течение беременности получала 15 мг преднизолона, а также ей проводилась иммуноадсорбция и дважды вводился циклоспорин А. Роды наступили в 37 недель, вес плода 2260 мг, без дефектов развития.
В последнее время созданы новые ксенобиотики, превосходящие по цитостатическому эффекту ранее применявшиеся. К ним относятся лефлюпомид, мизорибин, микофенолат мофетил, бреквинар, Эти препараты ингибируют Т-клеточную пролиферацию. Другая группа иммуносупрессоров представлена иммунофилин-связывающимн агентами: циклоспорин А, рапамицин, FK 506. Они блокируют трансдукцию и клеточный цикл в лимфоцитах.
Циклоспорин А в настоящее время очень широко апробируется в клинической практике, и практически все исследователи отмечают эффективность его в лечении целого ряда заболеваний, в том числе резистентных к глюкокортикостероидам. Так, он улучшает течение люпус-нефрита, у больных синдромом Вебера-Крисчена назначение циклоспорина нормализует уровень гамма-интерферона и растворимого рецептора интерлейкина-2. Малые дозы циклоспорина А рекомендуются в качестве базисной терапии ревматоидного артрита.
У больных пролиферативным люпус-нефритом агрессивная иммуносупрессивная терапия снижает риск прогрессии заболевания и увеличивает продолжительность жизни. Особую роль в лечении таких больных отводят циклоспорину А и микофенолат мофетилу, которые по терапевтическому эффекту превосходят преднизолон и плазмоферез.
Токсические побочные действия присутствуют и в случае применения современных цитостатических средств. При лечении циклоспорином А отмечается цитопенический эффект. В частности, литературные данные свидетельствуют о развитии аплазии эритроцитарного ростка, тяжесть которой коррелирует с дозой вводимого препарата. Также отмечены случаи гиперплазии гингивы.
Есть литературные данные, согласно которым в случае системной красной волчанки и системной склеродермии иммуносупрессивная цитостатическая терапия дает лучший эффект при сочетании ее с трансплантацией аутологичных Т-клеток.
