Методы лечения диффузных заболеваний соединительной ткани - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит

ГЛАВА VI
ЭФФЕРЕНТНЫЕ МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ ДИФФУЗНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Эфферентные методы лечения основаны на выведении из организма различных патологических продуктов эндогенной и экзогенной природы. Эти методы терапии известны давно и применялись для лечения разных заболеваний. Так, например, кровопускание, помимо уменьшения объема циркулирующей крови, освобождало организм от токсических веществ. Также давно известно использование мочегонных, рвотных, слабительных и желчегонных средств с целью детоксикации.
Современная эфферентная терапия, представленная ультрафильтрацией, гемосорбцией, плазмосорбцией, плазмо- и цитоферезом составляет крупный и быстроразвивающийся раздел медицины.
В организме существуют три детоксикационные системы: монооксигеназная система печени, выделительная и иммунная. Между монооксигеназной системной печени и иммунной системами существует тесная функциональная взаимосвязь. Основой применения эфферентных методов лечения при диффузных заболеваниях соединительной ткани является циркуляция в крови большого числа циркулирующих иммунных комплексов, продуктов деградации соединительной ткани, токсинов и пирогенов. Особенно большое количество аутоантител циркулирует в крови больных системной красной волчанкой: антитела к ДНК, к эритроцитам, тромбоцитам, к центромерам, коллагену и другие. При ревматоидном артрите в крови обнаруживается ревматоидный фактор, который входит в критерии диагностики ревматоидного артрита и с титром которого связывают тяжесть деструктивных изменений в суставах и агрессивность течения. Таким образом, удаление из кровотока иммунных комплексов может изменить течение этих заболеваний, снизив их активность.
В норме токсические вещества подвергаются детоксикации микросомальной системой печени и выводятся почками, а иммунные комплексы задерживаются в лимфоидной ткани селезенки, лимфатических узлов, где фагоцитируются и подвергаются деградации с помощью лизосомальных ферментов.
При диффузных заболеваниях соединительной ткани имеет место гиперпродукция аутоантител и эндотоксинов, что приводит к несостоятельности собственных механизмов элиминации. Хотя несомненно, что неспособность быстрого очищения крови от иммунные комплексов является механизмом патогенеза, замыкающим порочный круг и утяжеляющим течение заболевания. Это вызвано тем, что многие аутоантитела, как отмечалось выше, токсичны и участвуют в повреждении органов. Кроме того, эндогенные мембранотоксины, образующиеся при дезорганизации тканей, в результате микросомального окисления в печени соединяются с белками и нуклеиновыми кислотами, образуя гаптенные группировки. Эти гаптены обладают антигенными свойствами и играют роль аутоантигенов с последующей выработкой на них аутоантител.
Раздел эфферентной терапии, позволяющей извлекать из крови и жидких сред организма токсины и иммунные комплексы, представлен сорбционными методами.
В 1998 году мир отмечал 50 лет со времени создания первого устройства для гемосорбции. Произвели ее в эксперименте на собаках E.Muiryead и Reid. Пропуская кровь собак с экспериментальной острой почечной недостаточностью через ионообменную смолу, они добились снижения уровня мочевой кислоты. Этот опыт положил начало эре широкого применения сорбционных методов. В настоящее время более 100 заболеваний лечатся с их использованием, что стимулирует постоянное совершенствование сорбентов и сорбционных аппаратов.
Сорбционные методы основаны на такой особенности многих веществ, как наличие заряда этих молекул или свободных радикалов в их структуре, которые в контакте с сорбентом, состоящем из активированного угля или других поверхностноактивных структур, способны адсорбироваться к последним.
Следует отметить, что многие метаболиты - белковые молекулы, липиды, мукополисахариды - имеют замкнутые структуры молекул и электрически инертны. Поэтому естественным метаболитам и компонентам крови контакт с сорбентами не страшен, они спокойно минуют их и остаются в циркуляции. Это минимизирует возможные вредные последствия процедуры.
Однако не все вещества, подлежащие выведению из организма, могут быть захвачены и фиксированы на сорбентах. Молекулы электрохимически инертные не способны адгезироваться и останется в циркуляции, что делает процедуру неэффективной. В этих случаях эффект элиминации этих веществ (иммунных комплексов, тканевых дериватов) может быть достигнут при плазмоферезе, когда удаляется какая-то часть плазмы крови со всеми находящимися в ней патологическими продуктами. Удаленный объем адекватно восполняется альбумином, плазмозамещающими растворами или донорской плазмой. В последнем случае, особенно когда удаленная плазма полностью замещается донорской, операция носит название плазмообмена. В отличие от гемосорбции, плазмоферез носит более универсальный характер.
В нашей стране впервые плазмоферез был применен в 1964 году Р. А. Макеевой при синдроме повышенной вязкости крови, связанной с макроглобулинемией Вальденстрема.
При аутоиммунных заболеваниях, к которым относятся диффузные заболевания соединительной ткани, механизм лечебного действия плазмофереза связывают с удалением антигенов, антител, иммунных комплексов, нарушением образования комплекса антиген-антитело, элиминацией блокирующих антител и ингибиторов, удалением избытка нормальных компонентов плазмы (например, фибриногена и фибронектина), улучшением функции системы фагоцитирующих макрофагов.
Существуют два основных метода плазмофереза - гравитационный и фильтрационный. Первый осуществляется методом проточного или фракционного центрифугирования в специальных аппаратах ПФ-0, 5, ФК-3, 5 или в пакетах (флаконах) в центрифугах типа РС-6, ОС-6, ЦЛ-3, 5.
Второй метод основан на фильтрации крови в специальных плазмофильтрах. За рубежом выпускаются плазмофильтры из полых пористых волокон. В нашей стране впервые осуществлен выпуск плазмофильтров из плоских «трековых» пористых мембран, функциональные характеристики которого находятся на уровне лучших зарубежных образцов. Следует отметить, что развитие эфферентных методов лечения ранее сдерживалось отсутствием простых, недорогих и доступных аппаратов и только в последнее десятилетие успехи мембранной технологии позволили их приблизить к широкой медицинской практике.
При любом из методов после удаления плазмы сгущенная клеточная масса крови разводятся изотоническим раствором натрия хлорида или иным плазмозаменителем и возвращается пациенту. За один сеанс можно таким образом удалить от V3 до V2 объема циркулирующей крови. При условии возмещения донорской плазмой или альбумином может быть удалено до одного или даже двух объемов циркулирующей крови. Объем циркулирующей крови взрослого человека составляет в среднем 2,0 -2,5 л и зависит от массы тела. Его вычисляют по формуле:
ОЦП = ОЦК - (Нт - оцк)/100, где ОЦК- объем циркулирующей крови, составляющий
% от массы тела-
Нт - гематокрит.
В случаях, когда прямого измерения гематокрита не производилось, можно условно его вычислить, умножив количество эритроцитов на 10 (3,6 млн эритроцитов соответствует гематокриту 36%), либо из содержания гемоглобина, деленного на 3 (гемоглобин 120 г/л соответствует примерно гематокриту 40%).
После сеанса плазмофереза можно наблюдать значительное снижение концентрации патологических продуктов, однако уже через несколько часов содержание их в крови приближается к исходному уровню. Это говорит о том, что в сосудистое русло поступили вещества, находившиеся до того в интерстиции или даже в клетках. Последующие сеансы плазмофереза способствуют удалению и этих веществ, что приводит к более полноценной санация всей внутренней среды, учитывая, что основная часть аутоантител и патологических метаболитов находится во внесосудистом пространстве.
Такая методика плазмофереза, не требующая восполнения удаленной плазмы белковыми гидролизатами или донорской плазмой, представляется более предпочтительной, так как при аутоиммунных заболеваниях более чем в половине случаев наблюдаются те или иные аллергические и вегетативные реакции.
В то же время следует отметить, что за рубежом обычно используются операции с более массивным удалением плазмы - до двух объемов циркулирующей крови, что невозможно без применения донорской плазмы. Этот вид плазмофереза носит название афереза и имеет несомненные преимущества, которые состоят в возможности быстрой элиминации большого количе-
ства патологических компонентов крови. Кроме того, этот метод предпочтительнее при вовлечении в патологический процесс почек.
Люпус-нефрит является очень частым проявлением системной красной волчанки, реже гломерулонефрит встречается при ревматоидном артрите. Истинная склеродермическая почка является одним из самых тяжелых синдромов системной склеродермии. Во всех этих случаях может развиться нефротический синдром с гипопротеинемией, которая и является причиной тяжелого отечного синдрома. В этом случае без возмещения плазмы белковыми гидролизатами или донорской плазмой обойтись невозможно, причем необходимо не только восполнять удаленные белки, но и превышать выведенное количество их.
Однако есть и недостатки плазмофереза, обусловленные удалением большого количества плазмы. Основной из них связан с большой стоимостью этой операции (до 800 долларов США). Помимо этого, замена донорской удаленной плазмы нивелирует рефлекс экстренного восстановления плазмы и объема циркулирующей крови в целом «отсосом» жидкости из тканей, с которой и происходит очищение последних от патологических веществ.
Для полноценной санации внутренней среды обычно требуется 4 сеанса плазмофереза, за которые удаляется в общей сложности 1—1,5 объема, циркулирующей плазмы в случае однократного удаления до 1/2 ОЦП. Интервалы между процедурами составляют 1-2 дня. При таком режиме, даже при замещении плазмы только изотоническим раствором натрия хлорида, не наступает каких-либо существенных сдвигов основных компонентов внутренней среды (белков, жиров, углеводов, электролитов, гормонов). Вновь образованные клеточные и гуморальные элементы гомеостаза в среде, лишенной токсинов, факторов воспаления, метаболитов и других патологических продуктов, более длительно сохраняют присущие им функции и свойства.
Процесс же накопления патологических ингредиентов более постепенный, занимает недели, а при хроническом течении и месяцы. Поэтому, проводя повторные курсы плазмофереза два раза в год, можно удерживать пациентов на достаточно управляемом уровне ремиссии, своевременно предупреждая обострения.
В особенности этот метод следует рекомендовать беременным, больным системной красной волчанкой или ревматоидным артритом. Причем если беременность приводит к ремиссии ревматоидного артрита чаще всего, то системная красная волчанка часто сопровождается антифосфолипидным синдромом и рецидивирующими абортами. Плазмоферез может быть эффективен в данном случае. Также неблагоприятно на развивающийся плод действуют лекарственные препараты - нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокортикостероиды и, в особенности, цитостатики. Вызвать ремиссию заболевания без их применения возможно с помощью плазмофереза. В случае же высокой активности воспалительного процесса, когда невозможно обойтись без приема иммуносупрессоров, плазмоферез позволит снизить их дозировку.
Одним из методов эфферентной терапии является гемо- и плазмосорбция.
Экстракорпоральная перфузия крови через колонки с активированным углем или - ионообменными смолами с целью элиминации из крови токсических метаболитов носит название гемосорбции. Эффективность гемодиализа определяется видом используемого сорбента. Сорбенты могут быть неспецифические и специфические. Первые «слепы» по отношению к адсорбирующим веществам, они поглощают из крови вещества различной природы и молекулярной массы. К ним относятся активированные угли и ионообменные смолк. Так, например, они способны извлекать из крови билирубин, фосфаты, калий, кальций, фенол, гемоглобин, соли тяжелых металлов и другие эндогенных и экзогенных токсинов.
Естественно, что целью применения сорбционных методов является извлечение из жидких сред каких-то определенных компонентов-мишеней, в частности, при иммунокомплексных заболеваниях иммунных комплексов, аутоантител. То есть необходимы специфические сорбенты, аффинные по отношению к патологическому субстрату. Эта проблема представляется достаточно сложной, и сложность заключается в необходимости выяснения всего спектра антител, токсинов и тканевых дериватов, которые циркулируют в крови при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Только в этом случае возможно создание адсорбентов, специфичных для указанных ингредиентов и эффективных при этих заболеваниях.
В настоящее время ведутся активные поиски специфических адсорбентов. Так, созданы адсорбенты, избирательно удерживающие некоторые аминокислоты, холестерин, мочевую кислоту, протеазы поджелудочной железы. В последнее время наблюдается быстрое развитие клинической иммуносорбции с применением иммуносорбентов для удаления из организма антител, антигенов и их комплексов. Возможность экстракорпоральной иммунотерапии стала реальной с созданием гибридомной технологии, с помощью которой стало возможным получение неограниченных количеств моноклональных антител любой специфичности, необходимых для создания иммуносорбентов. Иммуносорбенты делятся на антигенсодержащие, антитела и лиганд-иммунореактанты. При применении антигенсодержащих сорбентов в эксперименте с сывороткой нефрологичесих больных, содержащих противопочечные антитела, за сеанс извлекалось до 75 % циркулирующих антител .
Применение иммуносорбентов, содержащих антитела, возможно для извлечения из кровотока продуктов дезорганизации соединительной ткани. Иммунореактанты, такие, как стафилококковый протеин А, имеют сродство с Fc-фрагментов иммуноглобулинов класса G, ввиду чего могут извлекать иммунные комплексы из крови. Аналогичными лигандами могут выступать анти- IgG -антитела, Clq, фенилаланин и триптофан. IgG человека используется для адсорбции ревматоидного фактора, антинуклеарных антител при ревматоидном артрите и системной красной волчанке (Schneider М).
Практическое использование сорбента с иммобилизованным фенилаланином в качестве аффинного лиганда и иммобилизованного гамма-глобулина человека у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой привело к существенному снижению уровня иммунных комплексов, анти-ДНК- антител, ревматоидного фактора.
Однако следует отметить, что иммуносорбция до последнего времени остается областью экспериментального поиска. Ограниченное клиническое применение иммуносорбции обусловлено высокой стоимостью самого иммуносорбента, его регенерации, стерилизации и хранения.
Большинство сорбентов агрессивны по отношению к форменным элементам крови. Адгезия их на поверхности иммуносорбента - процесс неизбежный и независимый от структуры матрицы, так как практически все форменные элементы имеют на своей поверхности рецепторы к Fc и/или СЗ. Формирование на иммуносорбенте комплексов и активация комплемента вызывают прилипание лейкоцитов и тромбоцитов.
Потенциальная опасность этих явлений заставляет ученых искать способы разъединения адсорбента и клеток крови. Такую цель преследует создание покрытий, микрокапсулирование гранул сорбента. Это предохраняет форменные элементы крови от прямого контакта с сорбентом и, следовательно, от их адгезии и разрушения. Работа таких микрокапсулированных сорбентов лимитируется проницаемостью мембран, и в этом смысле они работают как диализаторы, поглощая из крови главным образом низкомолекулярные вещества. Часто этого оказывается недостаточно.
Другой путь - применение таких способов перфузии, при которых полностью или частично исключается соприкосновение форменных элементов крови с сорбентом. Это плазмо- и лимфо- сорбция, то есть усложнение и удорожание процедуры.
Для проведения плазмосорбции используются аппараты для плазмофереза или фильтры. Отделенную таким образом плазму пропускают через сорбент.
Для проведения лимфосорбции необходимо катетеризировать грудной лимфатический проток. Отводимую лимфу пропускают через сорбент, что приводит к детоксикации. Очищенную лимфу возвращают в организм больного, что позволяет избежать неоправданных потерь жизненно важных ингредиентов.    

Применение лимфосорбции при диффузных заболеваниях соединительной ткани крайне ограничено, так как этот метод не позволяет воздействовать на главное патогенетическое звено - на увеличенный титр антител.
Сравнительная оценка методов гемосорбции и плазмосорбции показывает, что по эффективности выведения токсических веществ из организма эти два метода практически равноценны. Отсутствие тромбоза колонки, сохранность форменных элементов крови, более мягкое воздействие на гемодинамику, возможность перфузировать большие объемы плазмы - все это позволяет отдать предпочтение методу плазмосорбции при лечении больных диффузными заболеваниями соединительной ткани с тромбоцитопенией, анемией, кардитами, пневмокитами и плевритами.
Резюмируя эффективность эфферентных методов лечения, следует отметить, что наиболее травматичным является гемосорбция, где велика опасность осложнений самой процедуры: геморрагических и цитопенических осложнений. Наименее
эффективной следует признать лимфосорбцию, которая обеспечивает лишь детоксикацию и не влияет на количество циркулирующих имунных комплексов и сопряжена с необходимостью катетеризации грудного миметического протока хирургическим способом. Учитывая большую вероятность септических осложнений у больных диффузными заболеваниями соединительной ткани на фоне лечения глюкокортикоидами и цитостатиками, данный метод не может считаться полезным в лечении больных системной красной волчанкой, ревматоидным артритом и системной склеродермией.
Таким образом, методами выбора являются плазмоферез (аферез или плазмоферез с однократным удалением небольших объемов циркулирующей плазмы) или плазмосорбция. При сравнении этих двух методов лечения следует оценить возможные осложнения этих процедур.
Плазмоферез (в особенности аферез) требует восполнения удаленного объема плазмы. При этом неадекватное восполнение белков приводит к развитию отечного синдрома, введение же альбумина и донорской плазмы опасно развитием аллергических реакций. Кроме того, в результате плазмофереза снижается иммунореактивность, что является причиной инфекционных осложнений.
В исследовании, проведенном Aringer М. с соавторами наблюдались больные системной красной волчанкой, которым проводился плазмоферез. Сравнение велось с группой больных, которым проводилась пульс-терапия цитостатиками. При этом у
из 9 больных, леченных плазмоферезом, развилась серьезная бактериальная и вирусная инфекция, включая 3 случая цитомегаловирусной инфекции. Среди 12 больных, получавших пульс- терапию циклофосфамидом, только у 2 больных развилась тяжелая инфекция. 3 больных системной красной волчанкой после плазмофереза и никто из контрольной группы больных не погиб от инфекции. Таким образом, среди больных системной красной волчанкой, леченных комбинацией плазмофереза и пульс- терапии, летальность значительно выше, чем при изолированном лечении циклофосфамидом.
Плазмосорбция, или сорбционный плазмоферез, имеет преимущества перед аферезом в том, что больному вводится своя же плазма, но очищенная от патологических компонентов. Однако в этом случае необходимо применение специфических сорбентов. Только тогда стоит ожидать клинического эффекта в виде снижения активности воспалительного процесса. Высокая стоимость специфических сорбентов является недостатком данного метода.
Интересным методом, разработанным недавно для лечения иммунокомплексных болезней, и в первую очередь системной красной волчанки и ревматоидного артрита, является цитоферез. Существуют 3 разновидности данного метода, при каждом из которых удаляются определенные форменные элементы крови. Вид, при котором удаляется около 40 % нейтрофилов и более 60% лимфоцитов, называется лимфоцитоферезом. При применении ацетата целлюлозы в G-1 колонках для гранулоцитов удаляются гранулоциты и моноциты, но не лимфоциты - это называется гранулоцитоферезом. При использовании лейкоцитарного фильтра Cellsorba задерживаются 99 % гранулоцитов и моноцитов и 70 % лимфоцитов, что является лейкоцитоферезом.
Для каждого заболевания, исходя из знаний патогенеза, определяется вид необходимого цитофереза. В случае диффузных заболеваний соединительной ткани нарушается соотношение между Т4 и Т8 субпопуляциями лимфоцитов, что приводит к неконтролируемой секреции антител. Удаление патологических клонов лимфоцитов можно применять лимфоцитоферез. То есть данный метод действует как иммуносупрессивный.
Естественно, что при удалении вместе с лимфоцитами и нетрофилов будут возникать септические осложнения, как и при проведении плазмофереза. Самостоятельно и в сочетании с цитоферезом можно применять трансплантацию костного мозга аутологичных клеток гемопоэза.
30 лет назад Morton и Siegel создали экспериментальную животную модель аутоиммунных заболеваний. Не так давно человеческие лейкоциты были репродуцированы scid-мышами. Трансплантация аллогенкых колоний клеток демонстрирует терапевтические возможности при аутоиммунных заболеваниях. Наиболее успешные результаты получены при пересадке клеток у больных системной склеродермией и системной красной волчанкой.
Martini А. с соавторами в 1999 году опубликовали сообщение об успешной трансплантации аутологичных клеток у девочки 12 лет, страдавшей системной склеродермией с поражением легких. В процессе 2-летнего наблюдения отмечено значительное уменьшение одышки и улучшение состояния кожи.
Трансплантация гомологичных Т-клеток не может излечить больных, но реальной может быть цель достижения ремиссии.  без агрессивной иммуносупрессивной терапии или при комбинированном лечении глюкокортикостероидами и трансплантацией костного мозга или клеток периферической крови.

Видео: Красная волчанка Симптомы и лечение системной красной волчанки народными средствами и методами

Естественно, возникает вопрос совместимости эфферентных методов лечения с классической иммуносупрессивной терапией глюкокортикоидами и цитостатиками. Теоретически данная комбинация логически легко обосновывается. Эфферентными методами удаляются из организма аутоантитела, иммунные комплексы, тканевые дериваты, а в последующем терапия иммунодепрессантами предупреждает их синтез. Такое предположение имеет несомненное практическое подтверждение.
Многочисленные публикации говорят об эффективности сочетания плазмофереза и иммуносупрессивной терапии при системной красной волчанке с рекомендациями ее проведения не реже 2 раз в год. При ревматоидном артрите плазмоферез уменьшает тяжесть деструктивных изменений в суставах.
Даже тяжелые проявления диффузных заболеваний соединительной ткани уменьшаются при комплексном лечении с использованием плазмофереза и иммуносупрессивной терапии. Так, в литературе приводятся сообщения об успешном лечении инсулин-независимого сахарного диабета, осложнившего течение системной красной волчанки. У больной 1949 года рождения диагностирована системная красная волчанка и начато лечение преднизолоном. Через 1 год выявлена гипергликемия, инсулин- резистентность, течение болезни осложнялось гипергликемическими комами. Добавление к лечению больших доз азатиоприна не изменило состояние больной. Комбинированное лечение плазмоферезом и циклоспорином А привело к снижению уровня сахара крови и ликвидация толерантности к инсулину. В крови антитела к инсулиновым рецепторам не определялись.
Инфлюэнтной стратегией лечения называют плазмоферез в сочетании с пульс-терапией цитостатиками при системной красной волчанке с васкулитом, узелковом периартериите и гранулематозе Вегенера, При этом такие проявления, как тромбоцитопения, волчаночное поражение центральной нервной системы, тромбофлебит, легочный инфаркт и рецидивирующие аборты исчезли.