Иммуномодуляторы - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит

На пороге XXI века мы стали свидетелями рождения новой медицинской специальности - иммунофармакологии. Ее основной задачей является фармакологическая коррекция нарушений иммунной системы с применением иммуноактивных средств, направленных на стимуляцию или угнетение функции клеток, участвующих в иммунном ответе. Важно проведение оптимальной иммуноактивной   терапии. Ни один препарат не оказывает избирательного действия на клетки, участвующие в иммунном ответе.
Фармакодинамические эффекты препаратов обусловлены одновременнной ингибицией или стимуляцией Т- и В- лимфоцитов, их субпопуляций, моноцитов, эффекторных лимфоцитов. Поиск иммуностимуляторов селективного действия является одним из главных условий повышения эффективности иммуномодулирующей терапии и контроля за ее проведением. Индивидуальное назначение иммуномодулирующего препарата определяется информацией об изменении функции тех или иных популяций клеток и наличием препаратов, способных относительно селективно нормализовать эти функции. В этом случае врач вправе ожидать развития клинического эффекта параллельно улучшению иммунологических параметров.
Иммуномодуляторы при диффузных заболеваниях соединительной ткани начали использоваться сравнительно недавно. Их применение обусловлено особенностями нарушения иммунорегуляции, связанными с дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов, Кроме того, необходимость применения иммуномодуляторов обусловлена и неудачами глюкокортикоидной терапии. Глюкокортикоиды способны вызывать лимфопению, подавлять фагоцитоз, бактерицидную активность, с чем связано большое число септических осложнений иммуносупрессивной терапии. Глюкокортикоиды, подавляя пролиферацию лимфоцитов, подавляют не только Т4+, но и Т8+, с чем также может быть связана неэффективность их в ряде случаев.
Эти данные обусловливают применение иммуномодуляторов в монотерапии или в комбинации с преднизолоном. При ревматоидном артрите успешно применяется левомизол (Шигринский В. С. и соавт., 1991), альфа-интерферон, есть сообщения о применении гамма-интерферона при системной красной волчанке (Балабанова Р. М. и соавт., 1994- Баракат Б. и соавт., 1990- Сорокин А. М. и соавт., 1991). Отмечается, что сочетанное применение иммуносупрессоров и гамма-интерферона или тактивина улучшает течение ревматоидного артрита (Cannon G. et al., 1990- Lemmel E. et al., 1991).
Иммунокорригирующий препарат миелопид создан на основе биорегуляторных пептидов костного мозга-миелолептидов (Захарова Л. А. и соавт., 1990). Эти низкомолекулярные соединения вырабатываются клетками костного мозга в процессе нормального метаболизма и накапливаются в супернатанте при краткосрочном культивировании клеток. При производстве препарата из супернатанта культур клеток костного мозга свиньи выделяется высокоочищенная фракция, содержащая активные вещества с молекулярной массой 500-5000 дальтон. Миелопид проявляет свою биологическую активность в чрезвычайно низких концентрациях. Оценка дозы препарата производится в относительных единицах, исходя из определения содержания белка по Лоури.
Диффузные заболевания соединительной ткани характеризуются дисбалансом субпопуляций Т-лимфоцитов. У половины больных ревматоидным артритом активность неспецифических Т-супрессоров снижена, а у другой половины нормальная. Снижение активности Тс ассоциируется с наиболее тяжелым течением болезни и особыми изменениями моноцитов/макрофагов: увеличением содержания F cR-позитивных моноцитов, усилением ЕА-фагоцитоза и спонтанного синтеза интерлейкина (Шигринский В. С. и соавт., 1991). Кроме того, при системной красной волчанке, системной склеродермии и ревматоидном артрите отмечается угнетение активности естественных киллерных клеток. Показано, в частности, что при нарастании активности и тяжести артрита усиливается дефект цитолитической активности естественных киллерных клеток, сочетающийся с увеличением количества клеток, экспрессирующих FcR, что свидетельствует о несопряженности процессов нарушения литической функции киллерных клеток и их дифференцировки. Предполагают, что иммунодефицит по естественным киллерным клеткам может развиться как дефицит продукции эндогенного интерферона (Чекнев С. Б., 1989).
По литературным данным, миелопид способен влиять на дисбаланс Т-клеток, повышать активность естественных киллерных клеток, снижение которой отмечается у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом. . По сообщениям некоторых авторов, миелопид способен также усиливать синтез интерферона .
Ранее в литературе сообщалось об использовании миелопида в лечении травматического остеомиелита, сифилиса, в снижении роста опухоли меланомы В-12. Опубликованы результаты успешного применения миелопида в лечении рассеянного склероза.
Эти данные позволяют предположить возможность успешного использования миелопида в лечении диффузных заболеваний соединительной ткани. В доступной нам литературе данных о лечении миелопидом больных ревматоидным артритом, системной красной волчанкой и системной склеродермией, а также о воздействии его на уровни антител к коллагену I типа, общий иммуноактивный фибронектин нет, ввиду чего нами изучалась клиническая эффективность миелопида и его влияние на уровни антител к коллагену I типа и фибронектин у указанных групп больных.
Уровни антител к коллагену I типа, общему и иммуноактивному фибронектину плазмы исследовались в трех группах больных системной красной волчанкой. В первую вошли больные системной красной волчанкой, получавшие миелопид и малые дозы преднизолона (7,5-10 мг/сут.). Сравнение велось с группами больных, получавших плацебо в сочетании с малыми дозами преднизолона и с получавшими большие дозы преднизолона.
Первые проявления клинического эффекта (табл. 8) определялись уже в течение первых 2 недель лечения после введения миелопида в виде уменьшения артралгий, уменьшения чувствительности пальцев к снижению температуры у 4 больных. К 4-й неделе значительно уменьшились явления дерматита у 3 из 6 больных, у 2 больных не стало лейкопении, у 2 больных отмечена положительная динамика полисерозита и не стало лихорадки. Отчетливая положительная динамика отмечена в отношении цитопенического синдрома: через 6-8 недель после лечения миелопидом лейкопения и тромбоцитопения не обнаружены ни у одного больного, анемия сохранялась у 1 больной. С 4-й недели начали уменьшаться и к 8-й неделе полностью исчезли симптомы афтозного стоматита и дерматита. У    больной с полной алопецией и деструкцией ногтей через 8 недель начался рост волос и ногтей. Некоторая положительная динамика отмечена и в отношении нефрита: у 2 больных достигнуто значительное снижение суточной протеинурии с нормализацией общего анализа мочи, однако у 2 больных с нефротическим синдромом значительно снизить суточную протеинурию и уменьшить отечный синдром не удалось. У всех больных
с синдромом Рейно уже к 6-й неделе повышенной чувствительности к снижению температуры не отмечалось. Без улучшения следует оценить артериальную гипертензию.
Таблица 8. Динамика лабораторных показателей у больных системной красной волчанкой, леченных миелопидом и плацебо (М±т)

*p<0,05
Побочных эффектов в виде тошноты, головокружения, парестезий не отмечено ни в одном случае. Не отмечено также ухудшения объективных параметров воспаления.
В группе больных, принимавших миелопид и преднизолон, уровень антител к коллагену I типа через 2 недели после введения миелопида несколько возрастал, через 6-8 недель он уменьшался, достоверно отличаясь от исходных показателей (р<0,05). Некоторое возрастание антител к коллагену I типа не сопровождалось ухудшением клинической симптоматики и лабораторных показателей. В группе больных системной красной волчанкой, принимавших плацебо, достоверного изменения титра антител к коллагену I типа отмечено не было (табл. 9).
Таблица 9. Динамика уровней антител к коллагену 1 типа, общего и иммуноактивного фибронектина плазмы у больных системной красной волчанкой, получавших миелопид и малые дозы преднизолона (1-я группа), плацебо и малые дозы преднизолона (2-я группа) (М±ш)

*р<0,05- **р<0,005.
При сравнении динамики уровня антител к коллагену I типа в трех обследуемых группах (рис. 8) наибольшее снижение его отмечено в группе больных, получавших большие дозы преднизолона (р<0,025)- несколько меньшее снижение в группе больных, получавших комбинированную терапию малыми дозами преднизолона и миелопидом- в группе больных системной красной волчанкой, получавших преднизолон и плацебо, зарегистрировано наименьшее снижение титра антител к коллагену I типа.

8. Динамика уровня антител к коллагену ( типу больных системной красной волчанкой, получавших мюелопид, плацебо и большие дозы преднизолона.

Уровень иммуноактивного фибронектина плазмы имел тенденцию к увеличению в группе больных красной волчанкой, получивших курс лечения миелопидом. К 6-8-й неделе наблюдения отмечалось достоверное его повышение (рис. 8).
Среди клинических симптомов системной склеродермии, менявшихся  после проведения курса лечения миелопидом, отмечены следующие: синдром Рейно, полиартралгии, полиневрит и трофические язвы (табл. 10). Уже через 2 недели наблюдения отмечалось уменьшение выраженности синдрома Рейно, через 4 недели у всех леченых больных повышенной чувствительности к холоду не отмечалось, исчезла отечность кистей. У 3 больных через 4 недели наблюдения не стало артралгий. Отчетливая положительная динамика отмечена у больных с трофическими язвами, хотя наблюдаемая динамика заживления была более медленной, чем других клинических симптомов. Через 8 недель после начала наблюдения только у 1 больной сохранялись язвы на голенях, но к концу наблюдения их размеры уменьшились втрое.
Т а б л и ц а 10. Динамика клинических параметров у больных ССД, леченных миелопидом

При изучении динамики уровня антител к коллагену I типа в группе больных системной склеродермией, получавших миелопид, уже через
2    недели после начала наблюдения отмечена тенденция к снижению его, достоверное снижение (р<0,025) зафиксировано через6 и 8 недель (рис. 9).
У 2 больных с исходно низким титром антител к коллагену I типа наблюдалось возрастание его до уровня контрольной группы. 

В группе больных системной склеродермией, получавших плацебо, титр антител к коллагену 1 типа достоверно не изменялся в течение всего периода наблюдения по сравнению с исходными значениями.
Титр иммуноактивного фибронектина плазмы в группе больных системной склеродермией, получавших миелопид, в течение 4 недель оставался относительно стабильным, через 6- 8 недель наблюдения отмечалось его возрастание (р<0,05), в то время как на фоне приема плацебо он оставался неизменным с небольшими недостоверными колебаниями (табл. 11). Большие дозы преднизолона приводили к увеличению титра иммуноактивного фибронектина, достоверное изменение которого отмечалось уже через 6 недель после начала наблюдения.
Таблица 11. Динамика уровней антител к коллагену I типа (АТ К 1), общего и иммуноактивного фибронектина плазмы (ОФНП и АФНП) у больных системной склеродермией, принимавших миелопид (1-я группа) и плацебо (2-я группа) (М±ш)

*р<0,025.
При сопоставлении динамики клинических параметров и антител к коллагену I типа, общего и иммуноактивного фибронектина следует отметить, что улучшение течения синдрома Рейно, уменьшение артралгий и явлений полиневрита, заживление трофических язв сопровождалось снижением титра антител к коллагену I типа и увеличением уровня иммуноактивного фибронектина плазмы.
В группе больных ревматоидным артритом, получавших миелопид, отмечена положительная динамика суставного синдрома (рис. 10).
У обследованных больных содержание лейкоцитов и лимфоцитов в периферической крови находилось в пределах нормы. У 3 больных зафиксировано быстрое купирование респираторной инфекции, у 1 - стоматита. В группе больных ревматоидным артритом, получавших плацебо, достоверной динамики клинических и лабораторных показателей отмечено не было (табл. 13).
В течение первых 4 недель наблюдения уровень антител к коллагену I типа у больных ревматоидным артритом оставался неизменным, его снижение отмечалось через 6 и 8 недель после проведения лечения миелопидом (р<0,001). В группе 1 до 2 нед. 4 нед. 6 нед. 8 нед. лечения.


Рис 10. Динамика числа воспаленных суставов у больных ревматоидным артритом, леченных миелопидом

Видео: Hpilori

Динамика числа воспаленных суставов у больных ревматоидным артреттом, леченных мнелопиломуменьшилась уже через 2 недели после лечения у 8 больных, через 8 недель продолжительность утренней скованности уменьшилась у 18 больных, причем у 6 на 2 часа. При субъективной оценке болезненность в суставах уменьшилась у 9 больных через 2 недели после приема миелопида, через 8 недель число болезненных суставов уменьшилось у 16 больных ревматоидным артритом. У 12 больных число воспаленных суставов уменьшилось через 4 недели, еще у 8 больных через 8 недель после лечения миелопидом. Индекс Ричи уменьшился у 23 из 25 больных. У 2 больных с тиреоидитом щитовидная железа уменьшилась в размерах, что зафиксировано клинически и данными ультразвукового исследования. Уменьшилась плотность щитовидной железы и затруднение при глотании. У 1 больной уменьшился в размере ревматоидный узел в 3 раза. Также наблюдалась тенденция к снижению содержания фибрина получавших плацебо титр антител к коллагену I типа не менялся достоверно в течение всего периода наблюдения (рис. 11).
Таблица 12. Динамика лабораторных показателей у больных ревматоидным артритом, леченных миелопидом и плацебо (М±гп)


Рис 11. Динамика уровня антител к коллагену 1 типа у больных ревматоидным артритом, получавших миелопид  и плацебо.
Общий фибронектин плазмы у больных ревматоидным артритом, получавших миелопид, так же как и в группе больных, получавших плацебо, достоверно не менялся в течение 8 недель (р>0,05).
Иммуноактивная его фракция в группе больных, принимавших миелопид, имела четкую тенденцию к возрастанию, становясь достоверно большей исходного уровня через
недель (р<0,05). На фоне лечения плацебо динамики в уровне иммуноактивного фибронектина плазмы не отмечено (рис12).

Рис. 12. Динамика уровня иммуноактивного фибронектина плазмы у больных ревматоидным артритом, получавших миелопид и плацебо
Таким образом, в группе больных, получавших миелопид, снижение титра антител к коллагену I типа сопровождалось возрастанием уровня     иммуно-активного фибронектина и снижением острофазовых показателей воспаления.
Таблица 13. Динамика клинических показателей у больных ревматоидным артритом, леченных миелопидом и плацебо (М±ш)

*р<0,05- **р<0,001.