Глюкокортикоиды - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит
ГЛЮКОКОРТИКОИДЫ
Фундаментальным механизмом действия глюкокортикоидов на клетку является регуляция транскрипции генов. Рецепторы к глюкокортикоидам принадлежат к семейству стероидных рецепторов, лиганд-зависимая активация которых ведет к димеризации и последующему связыванию с ДНК. Взаимодействие комплекса гормон-рецептор с соответствующим элементом мишеневого гена обеспечивает положительную или отрицательную регуляцию транскрипции генов. При этом гены способны взаимодействовать с контролирующими системами экспрессии генов клеток иммунной системы на многих уровнях.
Общими эффектами глюкокортикоидов являются подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать лимфопению. В-лимфоциты более устойчивы к цитопеническому воздействию глюкокортикоидов, чем Т- лимфоциты. Среди субпопуляций Т-лимфоцитов CD4 Т-лимфоциты (хелперы) в большей степени чувствительны к глюкокортикоидам, чем CD8 Т-лимфоциты (супрессоры). Индуцированная глюкокортикоидами лимфопения носит транзи- торный характер, связана с перераспределением циркулирующих лимфоцитов в костный мозг, а- не лизисом клеток. Эти эффекты глюкокортикоидов являются одним из механизмов депрессии клеточного иммунитета, в том числе пролиферативного ответа и цитотоксических реакций, и лежат в основе применения их в качестве цитостатиков при целом ряде состояний, в том числе при пересадке органов и тканей с целью подавления реакций отторжения.
Хотя В-лимфоциты более устойчивы к глюкокортикоидам, введение больших доз метилпреднизолона ведет к снижению концентрации иммуноглобулинов в течение 2-4 недель лечения, что, по-видимому, связано с начальным усилением катаболизма иммуноглобулинов и последующим подавлением их синтеза. В то же время у больных с общим вариабельным иммунодефицитом глюкокортикоиды подавляют супрессорную активность лимфоцитов и тем самым восстанавливают уровень имму ноглобулинов.
Другая важная сторона активности глюкокортикоидов - ингибиция экспрессии и функциональной активности Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикулоэндотелиальной системы. Это отчасти позволяет объяснить эффективность глюкокортикоидов при аутоиммунных цитопениях. На фоне гиперспленизма при этих состояниях наблюдается усиление функциональной активности Ig Fc-рецепторов, что приводит к повышению связывания клеточных элементов с последующей деструкцией их и клиренсом из циркуляторного русла.
В то же время в присутствии гамма-интерферона, глюкокортикоиды усиливают экспрессию и функциональную активность in vivo и in vitro, что было продемонстрировано при обследовании больных системной красной волчанкой, леченных сверхвысокими дозами метилпреднизолона. Этот факт может иметь немаловажное значение, так как при системной красной волчанке наблюдается снижение уровня интерферона в сыворотках больных и предпринимаются попытки использования, препаратов интерферона при лечении этого заболевания.
При изучении молекулярных механизмов активности глюкокортикоидов основное внимание исследователей в последние годы было сконцентрировано на определении их влияния на систему цитокинов, синтез которых составляет основу иммунорегуляции и развития воспаления. Установлено, что глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию и трансляцию генов некоторых «провоспалительных» цитокинов - интерлейкина 1, интерлейкина 6, фактора некроза опухоли, интерлейкина 8.
Иммунные и воспалительные эффекты этих цитокинов чрезвычайно многообразны. Им придают важнейшее значение в патогенезе системных и локальных воспалительных процессов при ревматических заболеваниях. Глюкокортикоиды способны подавлять транскрипцию или усиливать деградацию генов интерлейкина 1. Таким образом, снижается в крови уровень одного из значимых «провоспалительных» цитокинов. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют экспрессию молекул Ьго и 2-го классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распозновании антигенов.
В отношении факторов, обеспечивающих противовоспалительный и антидеструктивный эффект, важное значение имеет способность глюкокортикоидов подавлять транскрипцию генов металлопротеаз, таких, как коллагеназа. Этот фермент принимает активное участие в деструкции хряща при ревматоидном артрите.
Глюкокортикоиды блокируют синтез и РНК и посттрансляционную экспрессию фосфолипазы А2, играющей ключевую роль в активации простагландинового каскада. Однако наиболее универсальный механизм противовоспалительной активности их связан с регуляцией синтеза липокортина. Липокортин (аннексия 1) является членом суперсемейства 10 тесно связанных белков. Его обнаруживают во многих клетках, особенно лейкоцитарной и эпителиальной природы. Липокортин предотвращает мобилизацию арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов путем подавления их гидролиза фосфолиггазой А2 и таким образом влияет на синтез экозаноидов: простациклинов, тромбоксана и лейкотриенов. У больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом в ряде случаев обнаруживаются антитела к липокоршну, которые определяют развитие резистентности к терапии глкюкокортикоидами.
Тактика применения глюкокортикоидов при лечении диффузных заболеваний соединительной ткани многообразна. Это может быть локальное применение (в суставную полость при ревматоидном артрите), местное применение (мази, капли, аэрозоли) и системное применение, без которого невозможно лечение иммунокомплексных заболеваний. Оно может быть представлено ежедневным приемом малых доз, приемом больших доз, альтернирующим приемом, пульс-терапией метилепреднизолоном. Возможно также комбинирование с цитостатиками и плазмоферезом.
Очевидно, что эффективность глюкокортикоидов нарастает с увеличением дозы, но в равной степени нарастает и выраженность осложнений. Малые дозы глюкокортикоидов сочетаются с меньшим числом осложнений, но во многих случаях этот метод лечения оказывается недостаточным. Его, как правило, используют в качестве поддерживающей терапии.
Под пульс-терапией понимают быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз глюкокортикоидов (не менее 1 г) один раз в день на протяжении 3 суток. Чаще всего применяется данный способ лечения у больных системной красной волчанкой, хотя может использоваться при ревматоидном артрите -с васкулитом, а также при многих других ревматических заболеваниях.
К вводимому в таких больших дозах препарату предъявляются особенные требования. Он должен быстро метаболизироваться и выводиться из организма. Таким требованиям отвечает метилпреднизолон, который через 1 час после внутривенного введения достигает максимальной концентрации с последующим быстрым снижением ее в течение последующих 6-7 часов. Через 4 дня в периферической крови обнаруживают только следовые количества метилпреднизолона, недостаточные для депо-эффектов.
Первые сообщения о пульс-терапии при ревматических болезнях принадлежат Е. Cathcart и соавторам, которые в 1976 году использовали его при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом и при отторжении трансплантанта. Это дало им основание применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантанта, то есть пульс-терапию.
Преимуществом данного метода применения глюкокортикоидов является то, что он позволяет снизить поддерживающую дозу преднизолона. Однако этот метод может иметь такие же тяжелые септические осложнения, как и длительный прием этих препаратов.
Поэтому в случаях неясного диагноза и лишь предположения о системной красной волчанке применение пульс- терапии может привести к летальному исходу.
В качестве иллюстрации приведем два примера. В одном случае больного 19 лет в течение 2 месяцев беспокоила лихорадка, общая слабость, затем появились энантема, протеинурия и одышка. В крови были обнаружены LE-клетки и значительное увеличение СОЭ до 52 мм/ч. Глухость сердечных тонов и тахикардия были расценены как кардит. Больному был выставлен диагноз системной красной волчанки и ввиду тяжести состояния проведена пульс-терапия метилпреднизолоном. На 3-й день после окончания ее одышка резко усилилась. На снятой рентгенограмме выявлен был очаговый туберкулез в фазе распада. Несмотря на антибактериальную и дезинтоксикационную терапию развился пневмоторакс и больной экзитировал.
Во втором случае у мужчины 58 лет, ранее перенесшего инфекционное осложнение люмбальной пункции, суставной синдром был расценен как ревматоидный артрит с высокой степенью активности и проведена пульс-терапия метилпреднизолоном, после чего развилась септицемия и больной экзитировал.
Следует сделать вывод, что данный метод лечения не должен применяться для лечения суставного синдрома любой этиологии, а лишь по строгим показаниям и при отсутствии сомнений в правильности выставленного диагноза. Ех juvantibus лечение в случае глюкокортикоидов неприемлемо. Более того, даже при применении пульс-терапии по показаниям возможны инфекционные осложнения.
В литературе имеется сообщение о снижении уровня антител к коллагену И типа у больных ревматоидным артритом, леченных преднизолоном (Зборовский А. Б. и соавт., 1994). Сведения о влиянии преднизолона на уровень общего фибронектина плазмы скудные. Nashinarita S. et al., 1990, отмечали увеличение уровня общего фибронектина плазмы у больных системной красной волчанкой, получавших глюкокортикоиды. Они предположили, что высокий уровень общего фибронектина плазмы обусловлен действием этих препаратов. Данных о влиянии преднизолона на иммуноактивный фибронектин плазмы и уровень антител к коллагену I типа у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом в доступной нам литературе нет.
Собственными исследованиями установлено, что в группе больных системной красной волчанкой, получавших большие дозы преднизолона, отчетливое снижение титра антител к коллагену I типа имеет место уже через 2 недели после начала лечения, к 6-й неделе указанный параметр определялся достоверно ниже не только исходных показателей, но и ниже уровня антител к коллагену I типа, определенного ранее у здоровых доноров (р<0,025).
При исследовании уровня общего фибронектина плазмы следует отметить, что прием малых или больших доз преднизолона указанный параметр существенно не изменял на протяжении 8 недель наблюдения (р>0,05). В группе больных, принимавших малые дозы преднизолона, динамики в уровне иммуноактивного фибронектина плазмы отмечено не было. В группе больных, принимавших большие дозы глюкокортикоидов, отмечалось увеличение его уровня через 6-8 недель наблюдения (р<0,05).
На фоне лечения большими дозами преднизолона больных системной склеродермией уровень антител к коллагену I типа достоверно снижается уже через 2 недели после начала лечения. При исходно высоком уровне антител к коллагену I типа в этой группе через 8 недель наблюдения он достоверно ниже исходного титра (р<0,005) и не отличается от ти"фа антител к коллагену 1 типа в контрольной группе. При этом динамики уровней общего фибронектина плазмы отмечено не было. Наблюдавшееся незначительное снижение и повышение исследуемого параметра в ходе наблюдения достоверно от исходных данных не отличалось (табл. 7).
В группе больных системной склеродермией, получавших большие дозы преднизолона, были отмечены 2 летальных исхода. В одном случае причиной смерти послужила прободная язва желудка, явившаяся осложнением стероидной терапии, во втором причиной смерти было развитие флегмоны мягких тканей правого плеча с генерализацией инфекции.
У больных ревматоидным артритом с умеренной степенью активности, принимающих преднизолон в дозе 10-15 мг/сут. в течение не менее 2 месяцев средний титр антител к коллагену I типа составил 0,61±0,09. Уровень антител к коллагену I типа у больных с гормонально зависимым ревматоидным артритом был достоверно ниже, чем в группе больных с умеренной степенью активности, не принимавших глюкокортикоиды (р<0,001) и не отличался от контрольной группы (рис. 7).
Таблица 7. Динамика уровней антител к коллагену I типа (АТ КI), общего и иммуноактивного фибронектина плазмы (ОФНП и АФНП) у больных системной красной волчанкой (I-я группа) и системной склеродермией (2-я группа), получавших большие дозы преднизолона (М±т)
*р<0,05- **р<0,005- **><0,0001-
Уровень общего фибронектина плазмы в группе больных ревматоидным артритом, принимающих преднизолон, составил 342±42 мкг/мл, что достоверно не отличается от его уровня в группе больных с умеренной степенью активности, не принимающих преднизолон
(р>0,05). Уровень иммуноактивного фибронектина плазмы у больных артритом с фоновой терапией преднизолоном составил 14,17±2,20 мкг/мл, что превышает аналогичный показатель в группе, не принимающей глюкокортикоиды (р<0,025).
Несомненно, что лечение системной красной волчанки, системной склеродермии и ревматоидного артрита представляется проблемой чрезвычайно важной и трудной. Применение глюкокортикоидов является основным подходом к лечению системных ревматических заболеваний, основу которых составляют нарушения иммунорегуляции. Однако применение этих препаратов лимитировано рядом осложнений, вызываемых ими. К числу осложнений глюкокортикоидной терапии относятся гастропатии в ряде случаев с формированием язв желудка и 12- перстной кишки и септические осложнения. Среди больных системной склеродермией, наблюдавшихся нами и получавших большие дозы пероральных глюкокортикоидов, в одном случае развилась стероидная язва с прободением желудка и развитием прободного перитонита, по поводу чего была произведена хирургическая коррекция. Однако высокая активность склеродермии не позволила отказаться от применения парентерального преднизолона в послеоперационном периоде. В последующем отмечалось очень плохое заживление раны, что иллюстрирует еще одно осложнение глюкокортикоидной терапии подавление клеточной пролиферации. В конечном итоге больная экзитировала. Причиной смерти другой больной явилась постинъекционнал флегмона мягких тканей плеча с быстрой генерализацией инфекции, что объясняется подавлением глюкортикоидами синтеза иммуноглобулинов и снижением бактерицидной активности макрофагов. В случае применения больших доз преднизолона проводившееся динамическое наблюдение выявило быстрое снижение уровня антител к коллагену I типа, достоверное уже через 2 недели после начала терапии (р<0,05). К 6-й неделе наблюдения продолжалось снижение титра антител, и к 8-й неделе он не только ниже исходных параметров, но и не отличался достоверно от контрольных показателей контрольной группы (р<0,005). Указанная динамика сопровождалась нормализацией острофазовых показателей активности воспаления.
Аналогичная картина выявлена у больных системной красной волчанкой, леченных большими дозами преднизолона. У них также отмечалось быстрое снижение уровня антител к коллагену 1 типа, достоверно отличающееся от исходных показателей уже через 2 недели (р<0,025). Эта динамика титра антител к коллагену I типа может быть объяснена подавлением кортикостероидами пролиферации и синтеза иммуноглобулинов, а также, возможно, подавлением транскрипции генов коллагеназы, что уменьшает разрушение соединительной ткани с высвобождением иммуногенного коллагена.
У больных ревматоидным артритом большие дозы преднизолона не применялись, но была обследована группа больных, длительно принимавших малые доза глюкокортикоидов. При сравнении уровня антител к коллагену I типа в этой группе и в группе больных с той же, II степенью активности выявлено, что он достоверно ниже у больных, принимавших преднизолон.
Может ли уровень антител к коллагену I типа служить критерием эффективности лечения больных с системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом? У больных с указанными заболеваниями титр антител к коллагену I типа увеличивается с возрастанием степени активности воспалительного процесса, причем полученные данные в группах с различной активностью достоверно отличаются друг от друга. Это позволяет полагать, что уровень антител к коллагену I типа может служить критерием активности заболевания. При этом применение глюкокортикоидов достоверно снижает этот показатель. Большие дозы их (как в случае системной красной волчанки и системной склеродермии) вызывают быстрое и значительное снижение, а меньшие дозировки (как у больных с гормонально зависимым ревматоидным артритом) вызывают меньшее снижение его уровня. Таким образом, титр антител к коллагену I типа можно считать критерием эффективности иммуносупрессивной терапии у больных системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом.
Влияние преднизолона на уровень фибронектина в литературе нельзя считать решенным, ибо сведения противоречивы. При динамическом исследовании больных системной красной волчанкой и системной склеродермией, принимавших большие дозы преднизолона, изменения уровня общего фибронектина плазмы отмечено не было. Аналогично в группе больных ревматоидным артритом, длительно принимавших малые дозы глюкокортикоидов, уровень плазменного фибронектина не отличался от показателей группы больных той же степени активности, не принимавших преднизолон. Эти данные позволяют предполагать, что уровень общего фибронектина плазмы не изменяется под влиянием лечения преднизолоном.
Уровень иммуноактивного фибронектина плазмы, напротив, на фоне лечения преднизолоном имел тенденцию к возрастанию и в группе больных системной красной волчанкой, и у больных системной склеродермией. Динамика снижения этого показателя была более медленной, чем динамика титра антител к коллагену I типа. В обеих группах он достоверно возрастал по сравнению с исходными цифрами через 6—8 недель. Уровень иммуноактивного фибронектина достоверно не различался в группах больных ревматоидным артритом, принимавших малые дозы преднизолона и не принимавших глюкокортикоиды. Таким образом, следует заключить, что большие дозы преднизолона повышают уровень иммуноактивного фибронектина плазмы, а малые дозы не влияют на него.
У больных системной красной волчанкой, получавших большие дозы преднизолона, выявлена отрицательная достоверная корреляция между титром антител к коллагену I типа и иммуноактивным фибронектином плазмы (г=-0,57- р<0,025). Аналогичная корреляция выявлена у больных системной склеродермией, принимавших преднизолон (r=-0,61- р<0,005).
