Механизм действия глюкортикоидов - глюкокортикоидная терапия в клинической практике
ФИЗИОЛОГИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНО-НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ОСИ
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси отводится решающая роль в ограничении и разрешении воспаления. Она также занимает центральное место в регуляции сигналов, поступающих с глюкокортикоидных рецепторов, находящихся практически во всех клетках. В связи с этим мы сочли необходимым кратко отразить физиологию и патофизиологию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось формирует комплексную систему, регулирующую освобождение глюкокортикоидов в физиологических условиях и при различных патологических состояниях. Продукция кортизола корой надпочечников регулируется АКТГ, секретируемого передней долей гипофиза. Освобождение АКТГ, в свою очередь, регулируется кортикотропин-освобождаемым гормоном, секреция которого контролируется неврологическими, эндокринными и цитокиновыми системами на уровне перивентрикулярных ядер гипоталамуса. Кортикотропин-освобождаемый гормон транспортируется малыми порциями в локальную портальную циркуляцию гипофиза, а затем в его переднюю долю, где кортикотропин-освобождаемый гормон стимулирует секрецию АКТГ.
Суточная базальная секреция кортизола у человека составляет около 20 мг. Причем, его секреция характеризуется колебаниями в течение суток с наиболее высокими уровнями в ранние утренние часы и низкими значениями в вечернее время. Большинство секретируемого кортизола (около 90%) циркулирует с кортикоид-соединяющими глобулинами крови. Свободный кортизол является биологически активной формой гормона.
Гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при отсутствии воспаления (например, при синдроме Кушинга) вызывает иммунодепрессию и повышает чувствительность к инфицированию. Активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловливающая повышение уровней кортизола и ведущая к иммунодепрессии, может быть вызвана различными стрессовыми факторами, включающими болевой синдром, эмоциональную травму, холод, большую физическую нагрузку, инфекции, хирургические вмешательства, ограничение калоража пищи и другое. Эндогенные глюкокортикоиды, наряду с гомеостатической ролью, также модифицируют противовоспалительные ответы. Представлены доказательства, что нарушенный ответ эндогенных глюкокортикоидов играет важную роль в патогенезе ряда системных заболеваний соединительной ткани или в персистенции воспалительного процесса. При таких ревматических заболеваниях как ревматоидный артрит, СКВ, дерматомиозит и другое, в гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси происходят существенные изменения, характеризующиеся неадекватной секрецией АКТГ относительно циркулирующих цитокинов- неадекватно низкой базальной и стимулированной секрецией кортизола в ответ на воспаление, а также существенным снижением надпочечниковых андрогенов.
Применение синтетических глюкокортикоидов ведет к ингибиции синтеза и освобождению как кортикотропин-освобождаемого гормона, так и АКТГ, а следовательно, и снижению продукции кортизола. Длительная глюкокортикоидная терапия результируется в атрофию надпочечников и подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, обусловливающих снижение способности продуцировать дополнительные эндогенные глюкокортикоиды в ответ на АКТГ и стрессовые факторы.
В настоящее время принято разграничивать два механизма действия глюкокортикоидов - геномный и негеномный.
Геномный механизм, осуществляемый посредством связывания специфических цитоплазматических рецепторов, наблюдается при любых дозировках и проявляется не ранее, чем через 30 минут после образования гормон-рецепторного комплекса.
Фундаментальным механизмом геномного действия глюкокортикоидов является регулирование транскрипции генов, контролирующих синтез протеинов и ДНК. Воздействие глюкокортикоидов на глюкокортикоидные рецепторы (являющиеся представителями семейства мембранных стероидных рецепторов) ведет к развитию комплекса событий с участием специфической мессенджерной РНК, ядерной РНК и других промоторных субстанций. Итогом этого каскада является стимуляция или ингибиция транскрипции генов. Глюкокортикоиды оказывают влияние на большое число генов, включая гены, контролирующие образование таких цитокинов, как IL-la, IL-4, IL-6, IL-9 и гамма-интерферон. При этом глюкокортикоиды могут как усиливать транскрипцию генов, так и подавлять ее.
Глюкокортикоиды также контролируют клеточный синтез белка. Легко и быстро проникая через клеточные мембраны, они формируют в цитоплазме комплексы со стероидными рецепторами, мигрирующие в клеточные ядра, осуществляя воздействие на генетический аппарат транскрипцией
специфической мессенджерной РНК для синтеза регуляторных пептидов и белков, прежде всего, связанных с системой энзимов, которые, в свою очередь, контролируют клеточную функцию. Эти энзимы могут выполнять как стимулирующие, так и ингибирующие функции. Например, они могут стимулировать продукцию ингибиторных протеинов в некоторых клетках, что полностью прекращает транскрипцию генов в лимфоидных клетках, тем самым модулируя иммунные и воспалительные ответы.
Глюкокортикоиды оказывают воздействие на клеточные и гуморальные иммунные функции. Развивающаяся под их влиянием лимфоцитопения обусловлена торможением продукции и выхода из костного мозга лимфоидных клеток, угнетением их миграции и перераспределением лимфоцитов в другие лимфоидные отделы. Глюкокортикоиды оказывают влияние на кооперативное взаимодействие Т- и В-клеток в иммунном ответе. Они дифференцированно воздействуют на различные субпопуляции Т- лимфоцитов, вызывая снижение уровня Т-клеток, несущих рецепторы для Fc-фрагмента IgM, и не изменяя уровень Т-лимфоцитов, несущих рецепторы для Fc-фрагмента IgG. Под влиянием глюкокортикоидов подавляются пролиферативные способности Т-клеток как in vivo, так и in vitro. Влияние глюкокортикоидов на В-клеточные ответы проявляется в меньшей мере, чем на Т-клетки. Так, у больных, получающих средние дозы глюкокортикоидов, наблюдаются нормальные антительные ответы на иммунизацию. В тоже время, кратковременное введение больших дозировок глюкокортикоидов вызывает снижение сывороточных уровней IgG и IgA и не влияет на уровни IgM. Воздействие глюкокортикоидов на В-клеточную функцию может осуществляться опосредовано за счет их влияния на макрофаги.
В отличие от геномных, негеномные эффекты глюкокортикоидов являются результатом прямого физико-химического взаимодействия с биологическими мембранами и/или стероид-селективными мембранными рецепторами. Негеномные эффекты глюкокортикоидов развиваются под влиянием более высоких дозировок и проявляются через несколько секунд или минут.
Негеномный противовоспалительный эффект глюкокортикоидов связывают со стабилизацией лизосомальных мембран, уменьшением проницаемости клеточных мембран, снижением капиллярной проницаемости и локального кровотока в участках воспаления, уменьшением набухания эндотелиальных клеток, снижением способности иммунных комплексов проникать через базальную мембрану, торможением роста фибробластов, подавлением синтеза коллагена и мукополисахаридов, сужением сосудов в очаге воспаления и понижением их проницаемости (частично за счет
ингибиции синтеза простагландинов), уменьшением в очаге воспаления количества моноцитов и мононуклеарных клеток, а также воздействием на полиморфноядерные лейкоциты. Очевидно, ведущая роль в противовоспалительном эффекте глюкокортикоидов принадлежит ингибиции миграции и аккумуляции лейкоцитов в очагах воспаления. Под влиянием глюкокортикоидов нарушается бактерицидная активность, Fc-рецепторное связывание и другие функции моноцитов и макрофагов, а также снижаются уровни эозинофилов, моноцитов и лимфоцитов в циркуляции. Кроме того, изменяются клеточные ответы на кинины, гистамин, простагландины и хемотаксические факторы, а также уменьшается освобождение простагландинов из стимулированных клеток. Хорошо изученный негеномный механизм включает активацию эндотелиальной синтазы оксида азота.
Доза глюкокортикоидов определяет их эффективность, а также частоту и тяжесть побочных эффектов. Геномные эффекты глюкокортикоидов развиваются при минимальных дозировках и возрастают по мере достижения примерно 100 мг преднизолонового эквивалента в сутки, и в дальнейшем остаются стабильными. Если при использовании глюкокортикоидов в дозе до 30 мг преднизолонового эквивалента терапевтический результат практически полностью определяется геномными механизмами, то в дозе свыше 30 мг преднизолонового эквивалента значимыми становятся негеномные эффекты, роль которых стремительно нарастает по мере повышения дозы.
