Выбор глюкокортикоидного препарата - глюкокортикоидная терапия в клинической практике
Мы не располагаем убедительными доказательствами, что какой-либо из используемых сегодня глюкокортикоидных препаратов оказывает более специфическое действие на патологические процессы, развивающиеся при ревматических и других заболеваниях.
Выраженность иммунодепрессивного эффекта различных глюкокортикоидов не всегда коррелирует с противовоспалительным эффектом. Наиболее мощный иммунодепрессивный эффект in vitro демонстрируют метилпреднизолон (Медрол®) и бетаметазон, промежуточный - дексаметазон, преднизолон, гидрокортизон и наименьший - преднизон.
Некоторые особенности механизма действия, фармакокинетики и частоты побочных эффектов позволяет рекомендовать определенный дифференциальный подход к выбору препарата и характеру его введения. Так, следует избегать назначения гидрокортизона при тяжелых поражениях почек и сердца из-за его потенциальной способности задерживать натрий и воду. Введение в молекулу синтетических глюкокортикоидов фтора (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) обусловило не только повышение противовоспалительной активности, но и ухудшение их переносимости за счет ряда побочных эффектов. Наиболее частыми побочными эффектами триамцинолона являются амиотрофия, кушингоид и психические нарушения, но ему присущ наименьший аппетит-
стимулирующий эффект. Дексаметазон обладает наибольшим аппетит- стимулирующим эффектом. Дексаметазон и бетаметазон в большей степени, чем другие глюкокортикоиды способствуют увеличению массы тела, повышению артериального давления, развитию остеопороза, пептических язв и кожных осложнений (экхимозы, стрии, угри, гирсутизм). Дексаметазон оказывает более выраженный ингибирующий эффект на функцию нейтрофильных гранулоцитов, в связи с чем его применение малоприемлемо у больных с повышенным риском развития ингеркуррентных инфекций. В целом, среди используемых глюкокортикоидов наилучшей переносимостью обладает метилпреднизолон (Медрол®), что наглядно представлено в таблице 4.
Таблица 4. Суммарное число побочных эффектов различных
глюкокортикоидов
Препарат | Сумма побочных эффектов |
Преднизолон | 19 |
Триамцинолон | 15 |
Метилпреднизолон (Медрол®) | 8 |
Дексаметазон | 29 |
Бетаметазон | 18 |
Сумма побочных эффектов при применении метилпреднизолона составила 8, оказавшись значительно ниже таковой у других глюкокортикоидов. При использовании Медрола® частота и тяжесть таких побочных эффектов, как угнетение гипофиза, потеря К+, задержка Na+, развитие артериальной гипертензии, диабетогенный эффект, стимуляция аппетита, прибавка в массе тела, воздействие на психику, развитие кушингоида, остеопороза и мышечной атрофии в целом оказались ниже, чем у других глюкокортикоидов, что показано в таблице 5. В связи с этим Медрол® является препаратом выбора для больных с нестабильной психикой, артериальной гипертензией, избыточной массой тела, инсулиновой резистентностью, с риском развития язвенных поражений желудочно- кишечного тракта и сахарного диабета.
В 1976 г. E.S. Cathcart et al. сообщили о положительном эффекте внутривенных инфузий сверхвысоких доз метилперднизолона (Солу-медрола®), обозначенных как «пульс-терапия», у 7 больных волчаночным гломерулонефритом, протекающим с быстрым ухудшением почечной функции. В последующем появилось довольно много сообщений о применении такого метода лечения у больных с высокой активностью и вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и систем при многих ревматических заболеваниях, васкулитах, первичных и вторичных гломерулонефритах.
Таблица 5. Сравнительная оценка активности и побочных эффектов глюкокортикоидов
Гидрокортизон | Предни- золон | Метил- преднизолон | Триам- цинолон | Дексаметазон | Бетаме- тазон | |
Противовоспалительная активность | 1 | 4 | 5 | 5 | 25 | 25 |
Эквивалентная доза | 20 | 5 | 4 | 4 | 0,75 | 0,6 |
Угнетение гипофиза | 3,4 | 4 | 5 | 5 | 40-50 | 40-50 |
Задержка Na+ | 1 | 0,8 | 0,2 | 0,2 | 0 | 0 |
Потеря К+ | ++ | ++ | ++ | + | +++ | + |
Артериальная гипертензия | ++ | + | + | ++ | +++ | ++ |
Диабетогенный эффект | ++ | ++++ | + | ++ | +++ | +++ |
Стимуляция аппетита | ++ | + | + | ++++ | ||
Прибавка в весе | ++ | + | 0 | +++ | +++ | |
Воздействие на желудочно- кишечный тракт | ++ | + | + | ++++ | ++ | |
Воздействие на психику | + | +++ | + | +++ | +++ | ++ |
Кушингоид | +++ | + | + | ++++ | +++ | |
Мышечная атрофия | ; | | ++++ | + | ||
Остеопороз | ++ | +++ | ++ | +++ | +++ | +++ |
«Пульс-терапия» метилпреднизолоном (Солу-медрол®) подразумевает внутривенное капельное введение около 1,0 г (10-30 мг/кг массы тела) препарата в сутки в течение 2-3 дней. Такие курсы проводятся 1 -2 раза в месяц и могут в зависимости от клинической ситуации продолжаться в течение 6 месяцев и более.
Введение здоровым людям сверхвысоких доз метилпреднизолона вызывает выраженную лимфоцитопению в сочетании с нейтрофилией, удерживающихся на протяжении 1 -2 суток. Лейкоцитопения обусловлена преимущественными уменьшением рециркулирукмцих Т-клеток. Кроме того, в течение 24-48 часов наблюдается значительное подавление ответа периферических лимфоцитов на стимуляцию различными митогенами. При «пульс-терапии» метилпреднизолоном наблюдается выраженная и длительная депрессия NK- клеток. Под влиянием сверхвысоких доз метилпреднизолона значительно нарушаются (кратковременно - до 24 часов) адгезивные способности полиморфноядерных лейкоцитов и другие их функции, генерация свободных радикалов и дегрануляция изменяются несущественно. Кроме того, наблюдается замедление секреции лакгоферрина полиморфноядерными лейкоцитами, а также нарушение уничтожения и переваривания бактерий. Последнее может способствовать повышенному риску развития интеркуррентных инфекций у больных, получающих «пульс-терапию» метилпреднизолоном.
Во многих сообщениях, посвященных неконтролируемым исследованиям эффективности «пульс-терапии» метилпреднизолоном при острых тяжелых клинический проявлениях ревматических заболеваний и васкулитах, отмечается благоприятная динамика клинической картины под влиянием такого лечебного режима. Наряду с этим, также наблюдается нормализация или отчетливая положительная динамика лабораторных (в том числе и серологических) показателей.
В единичных контролируемых исследованиях, включавших небольшое количество больных, не выявлено особых преимуществ (или преимущество было кратковременным) по сравнению с традиционной пероральной глюкокортикоидной терапией.
Чрезмерный оптимизм, наблюдавшийся на начальных этапах использования «пульс-терапии» метилпреднизолоном, сегодня уступил место трезвой оценке возможностей рассматриваемого варианта глюкокортикоидной терапии и показаний к ее применению. Однозначно оправданно использование «пульс-терапии» метилтоелнизолоном при
различных заболеваниях и патологических состояниях, где показана глюкокортикоидная терапия для быстрого устранения (или уменьшения) жизненно опасных проявлений.
Необоснованное назначение «пульс-терапии», нарушение методики ее применения (чрезмерно быстрое введение препарата), а также отсутствие адекватного мониторинга за больным во время введения препарата и после процедуры, может быть причиной довольно серьезных осложнений, включающих: аритмии, остановку сердца, тяжелые интеркуррентные инфекции и другое.
В связи с вышеизложенным, необходимо проведение крупных контролируемых исследований по оценке как непосредственных, так и отдаленных результатов «пульс-терапии» метилпредизолоном при заболеваниях с различной активностью течения и вовлечением в патологический процесс различных органов и различной тяжестью их поражения.
Наряду с пероральным и внутривенным применением глюкокортикоидов важное место в клинической практике занимают фармакологические формы глюкокортикоидов, предназначенные для внутримышечного введения для достижения пролонгированного противовоспалительного, иммунодепрес-сивного и противоаллергического эффектов. Причем эти формы глюкокортикоидов позволяют достигать системного эффекта, а также применяются in situ, прежде всего внутрисуставно, с целью местного (локального) эффекта.
Одним из представителей этой формы глюкокортикоидов является Депомедрол®, активным ингредиентом которого является метилпреднизолона ацетат (40 мг в 1 мл суспензии). Последний обладает теми же фармакологическими свойствами и клиническими эффектами, что и метилпреднизолон (Медрол®), но хуже растворяется и менее активно метаболизируется, с чем связано более продолжительное его клиническое действие.
Депо-медрол® подвергается гидролизу под влиянием холинэстераз сыворотки крови с образованием активных метаболитов. Около 40-90% метилпреднизолона связываются с альбумином и транскортином.
Продолжительность противовоспалительной активности глюкокортикоидов ассоциируется с продолжительностью угнетения ими гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. После однократного внутримышечного введения Депомедрола® (40 мг/мл) его максимальная концентрация в крови достигается через 7-8 часов, а продолжительность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси составляет 4-8 дней.
Дозировка Депо-медрола®, вводимого внутримышечно 1 раз в неделю, определяется особенностью заболевания. При этом необходимая его
недельная дозировка при сравнении с необходимой пероральной дозой должна составлять суточную величину последней, умноженную на 7.
Внутримышечное и внутрисуставное введение глюкокортикоидов рассматривается как вспомогательная терапия и обычно (за исключением подагры, бурсита, тендинита) производится на фоне базисной (болезнь- модифицирующей) терапии. Ниже в таблице 6 представлены показания для внутрисуставного использования глюкокортикоидов.
Таблица 6. Показания для внутрисуставного применения глюкокортикоидов
- Ревматоидный артрит
- Остеоартрит
- Подагра и псевдоподагра
- СКВ и другие системные заболевания соединительной ткани
- Анкилозируюший спондилит
- Болезнь Рейтера
- Артрит у больных псориазом
- Синдром Титца
- Острый травматический артрит
Для внутримышечного и внутрисуставного применения используются препараты различных глюкокортикоидов, которые представлены в таблице 7.
Таблица 7. Глюкокортикоиды для внутримышечного и внутрисуставного введения и их преднизолоновые эквиваленты
| Препарат | Преднизолоновые эквиваленты |
Дексаметазона натрия фосфат 4 мг/мл (Дексадрон®) | |
Гидрокортизона ацетат 25 мг/мл (Гидрокортон®) | |
Метилпреднизолона ацетат 20,40, 80 мг/мл (Депо-медрол®) | |
Преднизолон тебутат 20 мг/мл | |
Триамцинолона ацетонид 10 и 40 мг/мл (Кеналог® - 10 и Кеналог® - 40) | |
Примечание: один эквивалент равен 5 мг преднизолона
Дозировки Депо-медрола®, используемые при ревматоидном артрите и остеоартрите (при наличии синовита), определяются размерами
тт/%«%л»
крупные суставы (коленные, голеностопные, плечевые) составляет 20-80 мг- в средние суставы (локтевые, лучезапястные) - 10-40 мг- и в мелкие (пястно-фаланговые, межфаланговые, грудино-ключичные, акромиально-ключичные) -4-10 мг.
