Взаимосвязь между антителами к коллагену и фибронектином плазмы - системная красная волчанка, системная склеродермия, ревматоидный артрит
ГЛАВА III
ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ АНТИТЕЛАМИ К КОЛЛАГЕНУ I ТИПА И ФИБРОНЕКТИНОМ ПЛАЗМЫ
Коллаген и фибронектин, являясь компонентами экстрацеллюлярного матрикса, естественным образом вовлекаются в патологический процесс при диффузных заболеваниях соединительной ткани. Уровень антител к коллагену I типа отражает нарушенную иммунореактивность, которая характерна для системной красной волчанки, системной склеродермии и ревматоидного артрита. Коллаген I типа входит в состав кожи, костей, хряща (Steffen С., 1990), а также является иммуногенным, что доказано множеством экспериментов с коллагениндуцированными артритами (Bouvet G.-P. et al., 1990). Поэтому уровень антител к коллагену I типа может служить показателем иммунореактивности. Но, учитывая данные об иммуногенности коллагена только после действия экзо- и эндогенной коллагеназы, можно предположить, что титр его может указывать также на степень дезорганизации соединительной ткани.
Коллаген I типа в наибольшем количестве содержится в коже. Следует отметить, что более всего кожа поражается при системной склеродермии, при которой отмечается индурация и фиброз ее. Кроме того, в коже и внутренних органах выявляется гиперпродукция коллагена I типа (Kikuchi К. et al., 1992). Поэтому естественно было предположить, что именно при системной склеродермии будут обнаруживаться самые высокие титры антител к коллагену I типа. Согласно полученным результатам, во всех трех группах больных: с системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом - отмечены высокие титры, достоверно превышающие контрольные показатели. Однако при сравнении их обнаруживается, что самый высокий уровень антител к коллагену I типа не у больных склеродермией, а у больных системной красной волчанкой (р<0,05), наименьший в группе больных ревматоидным артритом. В литературе не описано столь выраженных локальных нарушений обмена коллагена I типа у больных красной волчанкой, как у больных системной склеродермией, но системная красная волчанка характеризуется циркуляцией в крови широкого спектра аутоантител (Hahn В.Н., 1991) По-видимому, высокий титр антител к коллагену 1 типа при этой нозологии является отражением не столько процессов дезорганизации соединительной ткани, сколько нарушенной иммунореактивности.
Высокие титры антител к коллагену I типа у больных с системной красной волчанкой, системной склеродермией и ревматоидным артритом указывают на их роль в патогенезе этих заболеваний. При исследовании антител к коллагену I типа у обследуемых больных выявлена следующая закономерность: с возрастанием активности процесса титр их увеличивается. Эта закономерность подтверждается обнаружением положительной корреляционной связи между степенью активности системной красной волчанки и уровнем антител к коллагену I типа (г-+0,79- р<0,025), активностью системной склеродермией и антителами к коллагену I типа (г=+0,53- р<0,025), активностью ревматоидного артрита и титром антител к коллагену I типа (г=+0,69- р<0,001),
В группе больных склеродермией даже с минимальной степенью активности уровень антител к коллагену I типа достоверно превышает контрольный уровень (р<0,05), в то время как у больных системной красной волчанкой с минимальной степенью активности он достоверно не отличается от нормального. Возможно, что у больных системной склеродермией имеется ранняя гиперпродукция коллагена I типа и высокий титр антител к коллагену I типа при минимальной активности процесса отражает нарушенный метаболизм коллагена.
Интересными представляются результаты исследований, проведенных в группах больных с различными клиническими синдромами системной красной волчанки. Так, в группе больных с поражением почек по типу гломерулонефрита обнаруживается очень высокий титр антител к коллагену I типа. Гломерулонефрит входит в критерии постановки диагноза системной красной волчанки, что связано с высокой частотой поражения почек при данном заболевании, тяжесть этого поражения может быть различной степени вплоть до развития нефротического синдрома. В течение болезни присоединение люпус-нефрита является неблагоприятным фактором, влияющем на продолжительность жизни больных системной красной волчанкой. По-видимому, высокий титр антител к коллагену
типа при гломерулонефрита отражает активность иммунного воспаления в мезангиальном матриксе. Другим характерным синдромом, определяющем течение системной краской волчанки, является поражение сосудов головного мозга. В группе больных с поражением центральной нервной системы по типу цереброваскулита с развитием преходящего нарушения мозгового кровообращения или судорожного синдрома уровень антител к коллагену 1 типа также достоверно превышал контрольные показатели (р<0,025), однако был ниже, чем в группе больных с гломерулонефритом.
Среди больных системной склеродермией также была выделены группы с различными клиническими синдромами. CREST-синдром характеризуется наличием синдрома Рейно, кальцинатов в коже, поражением пищевода, склеродактилией и телеангиоэктазией. По литературным данным, он отличается доброкачественным многолетним течением . Развитие же синдрома Шегрена и базального пневмосклероза определяет более агрессивное течение склеродермии с генерализацией процесса (Гусева Н. Г., 1975). Согласно полученным результатам, у больных с CREST-синдромом уровень антител к коллагену Г типа более низкий, чем у больных с синдромом Шегрена и легочным фиброзом (р<0,05), хотя и более высокий, чем в контрольной группе (р<0,05).
У больных склеродермией с начальной и генерализованной стадиями титр антител к коллагену I типа превышает нормальные показатели, а в группе с терминальной стадией болезни он ниже. Хотя все три стадии являются последовательно сменяющими друг друга в течение болезни, от I-й ко 2-й стадии титр антител к коллагену I типа и степень генерализации возрастают, а в 3-й стадии уровень антител к коллагену I типа достоверно снижается по сравнению со 2-й стадией (р<0,025), хотя тяжесть болезни не уменьшается, а, напротив, развивается недостаточность одного или более органов. Это соответствет характеристике этой стадии как преобладания фиброзносклеротических, дистрофических и сосудисто-некротических изменений в различных органах и тканях, в то время как в 1 -й и 2-Й стадиях превалируют воспалительные изменения (Гусева Н. Г., 1975). Таким образом, 3-ю стадию можно считать конечным результатом иммунной агрессии с крайней степенью дезорганизации соединительной ткани и генерализованным фиброзом.
В литературе много данных об уровне антител к коллагену II типажу больных артритами. Однако роль антител к коллаген)` I типа в патогенезе ревматоидного артрита, несмотря на недостаточное внимание к ней, по-видимому, не меньше, так как коллаген I типа уходит в состав хряща и он в 5 раз более чувствителен к действию эндогенной коллагеназы, чем коллаген
типа (Weiss J. В., 1976). Одним из возможных механизмов высвобождения иммуногенного коллагена является воздействие на коллаген коллагеназы. Согласно полученным данным, у больных даже с минимальной степенью активности титр антител к коллагену I типа превышает нормальный уровень (р<0,05). Выявляется положительная корреляционная связь между степенью активности ревматоидного процесса и титром антител к коллагену I типа (г=+0<69- р<0,001).
Фибронектин выполняет в организме множество функций. Клеточный фибронектин, входя в состав межуточной ткани, выполняет строительные функции и участвует в межклеточных взаимодействиях. Плазменный фибронектин является полифункциональным регулятором клеточных реакций, активно участвует в иммунных реакциях и тромбообразования (Федоров Н. А., 1991). Известно, что фибронектин имеет домены к коллагену, вследствие чего способен связывать тканевые дериваты и иммунные комплексы, содержащие коллаген, и таким образом участвовать в их клиренсе. Учитывая полифункциональность фибронектина, однозначно трактовать изменение его титра сложно.
У больных системной красной волчанкой уровень общего фибронектина плазмы достоверно не превышает контрольный уровень. При сравнении этого показателя в группах больных системной красной волчанкой с различной степенью активности также оказывается, что достоверной разницы не отмечается, хотя имеется тенденция к снижению фибронектина с возрастанием степени активности. Корреляционная связь между активностью красной волчанки и общего фибронектина плазмы отрицательная, недостоверная (г=-0,15- р>0,05). Эти данные согласуются с мнением Баранаускайте А. А. и соавт., 1991, которые полагают, что фибронектин не является острофазовым показателем активности и не различается у больных с различной степенью активности и противоречат данным Nashinarita S. et al., 1990, которые указывают на его зависимость от активности системной красной волчанки.
Для оценки роли фибронектина как опсонина и степени его участия в клиренсе иммунных комплексов и тканевых дериватов общий фибронектин плазмы недостаточно информативен. Потенциальную связывающую активность фибронектина отражает иммуноактивный фибронектин плазмы, который определяется по количеству фибронектина с незанятыми доменами к коллагену. Уровень его у больных системной красной волчанкой превышает нормальные показатели, определенные у здоровых доноров (р<0,025). При сравнении уровня иммуноактивного фибронектина плазмы у больных с различной степенью активности отмечено снижение его в группе с максимальной степенью активности красной волчанки. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между активностью и активной фракцией фибронектина (г=-0,64- р<0,025).
В целом, с возрастанием степени активности системной красной волчанки титр антител к коллагену I типа возрастает, общий фибронектин плазмы достоверно не изменяется, но имеет тенденцию к снижению, а иммуноактивный фибронектин плазмы достоверно снижается при максимальной степени активности заболевания. Корреляционная связь между общим и иммуноактивным фибронектином слабая (г=0,16, р>0,05). С возрастанием количества циркулирующих иммунных комплексов при высокой активности системной красной волчанки количество фибронектина, имеющего свободные, незанятые домены к коллагену, снижается, что отражает существование отрицательной достоверной корреляционной связи между титром антител к коллагену I типа и иммуноактивным фибронектином (г=-0,52- р<0,025).
Высокий уровень общего фибронектина плазмы отмечен у больных системной красной волчанкой с гломерулонефритом, он достоверно превышает нормальные показатели (р<0,025). В литературе имеются данные, согласно которым у больных с гломерулонефритами неволчаночной этиологии также обнаруживаются высокие уровни общего фибронектина плазмы (Cosio F. G. et al, 1984). Полагают, что это увеличение связано с гиперпродукцией печенью фибронектина в ответ на протеинурию и является дополнительным фактором, способствующим повышению коагулирующих свойств крови и образованию тромбов (Kawae М., 1988). Уровень иммуноактивного фибронектина плазмы в этой группе больных ниже, чем у больных без поражения почек (р<0,05). Возможно, что это снижение у больных с высокой активностью процесса и люпус-нефритом отражает истощение опсонической активности фибронектина.
Уровень общего фибронектина плазмы, превышающий нормальный, выявлен также у больных с поражением центральной нервной системы, что не противоречит данным Баранаускайте А. А. и соавт., 1991, которые сообщали о высоком его уровне, превышающем в 10 раз таковые у здоровых. Уровень иммуноактивного фибронектина несколько ниже аналогичного показателя, определенного у всей группы больных системной красной волчанкой (р<0,05).
У больных системной склеродермией уровень общего фибронектина плазмы от контрольных показателей не отличается, что согласуется с данными Clemmensen J., 1984. Средний уровень иммуноактивной фракции, определенный для всей обследуемой группы больных склеродермией, также не превышает контрольные показатели,
Для системной склеродермии характерно выраженное нарушение обмена тканевого фибронектина с гиперпродукцией его в коже и внутренних органах (Gillery P. et al., 1991). По-видимому, изменение уровня плазменного фибронектина не коррелирует с увеличенным синтезом тканевого фибронектина. Достоверного изменения уровня общего фибронектина плазмы в группах с минимальной и умеренной степенью активности не выявлено, однако в группе с максимальной степенью активности склеродермии отмечается некоторое его снижение. Опсоническая активность плазмы, оцениваемая по уровню иммуноактивного фибронектина плазмы, в группе больных с максимальной степенью активности процесса достоверно снижена (р<0,05).
Общий фибронектин плазмы, определенный у больных в разных стадиях течения болезни, выявил, что стадия заболевания не оказывает влияния на его уровень. Иммуноактивный фибронектин был выше нормального уровня в группах больных с начальной и терминальной стадиями, у больных с генерализованной стадией он был ниже. Таким образом, генерализованная стадия характеризуется высоким уровнем антител к коллагену I типа и низким уровнем иммуноактивного фибронектина плазмы.
Обсуждая изменения фибронектина при системной склеродермии, следует учитывать и органные поражения, которые могут оказывать влияние на полученные результаты. Так, по литературным данным, альвеолярные макрофаги легочной ткани синтезируют фибронектнн. При развитии легочного фиброза отмечается гиперсекреция фибронектина с накоплением его в легочной ткани. Повышенное количество его обнаруживается при этом в жидкости, полученной при альвеолярном лаваже (Kinsella М. В. et al., 1989). В группе больных системной склеродермией с базальным пневмосклерозом выявлен более высокий уровень общего и иммуноактивного фибронектина плазмы, чем во всей обследуемой группе больных. Возможно, что фибронектин при этом может выполнять функцию усилителя воспаления, играя роль медиатора для нейтрофилов. Аналогичная картина выявляется у больных с CREST-синдромом, при котором превалируют не воспалительные, а склеротические изменения.
У больных с синдромом Шегрена, напротив, отмечается циркуляция в крови большого количества иммунных комплексов (Насонов Е. J1. и соавт., 1994), к числу которых следует отнести и антитела к коллагену I типа, высокий титр которых выявлен нами у данной группы больных. Уровень общего фибронектина плазмы у них от данных всей группы больных системной склеродермией не отличается. Но выявляется более низкий уровень иммуноактив ной его фракции по сравнению с группой больных с CREST-синдромом и базальным пневмосклерозом.
У больных ревматоидным артритом общий фибронектин плазмы несколько превышает уровень контрольной группы. Локально в тканях, в пораженных при ревматоидном артрите суставах фибронектин входит в состав воспалительного паннуса. Роль его не представляется однозначной. С возрастанием степени активности уровень общего фибронектина возрастает. В литературе высказывается предположение о положительной роли фибронектина в блокировании действия коллагеназы на коллаген (Okada Y., 1990).
Ранее указывалось, что титр антител к коллагену I типа увеличивается с возрастанием степени активности ревматоидного артрита. При этом выявлена положительная корреляционная связь между уровнем антител к коллагену I типа и общим фибронектином плазмы (г=+0,37- р<0,025). Одним из возможных механизмов высвобождения иммуногенного коллагена является воздействие коллагеназы. Таким образом, скорее всего увеличение содержания общего фибронектина плазмы у больных ревматоидным артритом служит фактором патогенеза, усиливающим адгезию нейтрофилов в пораженном суставе и высвобождение коллагеназы макрофагов, вызывающей прогрессирование поражения суставной ткани.
Уровень иммуноактивного фибронектина плазмы с возрастением активности процесса при артрите снижается, при максимальной активности он выявляется более низкий, чем в контрольной группе. Можно предположить, что низкий титр иммуноактивного фибронектина при максимальной активности ревматоидного артрита, системной красной волчанки и системной склеродермии отражает истощение опсонической активности фибронектина по связыванию иммунных комплексов и тканевых дериватов, содержащих коллаген.
