Средства, применяемые при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология

Глава 2
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА,
ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
ПАТОГЕНЕЗ РЕВМАТИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Хорошо известно, что в патогенезе ревматических заболеваний играют важную роль два фактора: воспаление и нарушение иммунитета.
Схематически воспаление представляется как последовательная цепь процессов повреждения и репарации.
Повреждающий агент вызывает острую фазу воспаления, которая включает в себя многочисленные компоненты: сосудистый (нарушение микроциркуляции с начальным развитием спазма и последующей вазодилатацией, стазом и повышенной проницаемостью сосудов вследствие изменения клеточных и субклеточных мембран и межклеточного вещества)- гематологический (нарушение свертываемости крови, тромбоз, миграция лейкоцитов в очаг повреждения в начальной стадии, агрегация и разрушение тромбоцитов и лейкоцитов, высвобождение и активация медиаторов воспаления: гистамина, серотонина, кининов, простагландинов)- тканевой (высвобождение цитоплазматических и лизосомальных ферментов и резкое нарушение обменных процессов, которое сопровождается ацидозом, гиперосмией и расплавлением тканей с последующей пролиферацией мезенхимальных клеток, синтезом коллагена и неколлагеновых белков). В  репаративной фазе развиваются процессы в соединительной ткани: клеточная пролиферация, стимуляция образования мукополисахаридов (сначала гиалуроновой кислоты, а затем сульфатированных гликозаминогликанов) и, наконец, коллагена с формированием процессов фиброза. Регуляцию взаимоотношений острой экссудативно-сосудистой фазы воспаления и репаративной фазы осуществляют пептиды, влияющие на энергетику метаболизма в соединительной ткани и активность гиалуроновой кислоты.
Одновременно с местным процессом развивается целый ряд генерализованных реакций, обусловленных вовлечением нервной и эндокринной систем: повышение температуры тела, усиленный обмен веществ, лейкоцитоз с появлением незрелых форм клеток, диспротеинемия, активирование ретикулогистиоцитарных элементов, увеличение СОЭ, иммунологические сдвиги и т. п.
Ревматизм наряду с диффузными болезнями соединительной ткани, ревматоидным артритом и т. д. относят к так называемым болезням аутоагрессии, аутоиммунизации, аутоиммунопатологии в связи с сенсибилизацией организма к различным компонентам собственных клеток и тканей с появлением аутоантитетел и гиперчувствительности замедленного типа.
Аутоиммунизация развивается двумя основными путями: как следствие появления «запретных» клонов иммунокомпетентных клеток, способных вырабатывать антитела к «неизмененным» антигенным субстанциям собственного организма, или «денатурализации» собственных белков (антигенов), которые для иммунокомпетентных клеток становятся «чужеродными». Однако образующиеся к этим антигенам антитела взаимодействуют и с неизмененными антигенами. Изменение иммунологической специфичности белков организма может произойти под влиянием физических, химических, бактериальных и других факторов. В развитии аутоиммунных процессов важное значение придается наследственности и состоянию тимуса.
Иммунная система — это система, обеспечивающая постоянство антигенного состава организма и устранение чужеродных веществ.
Основные клетки иммунной системы — лимфоциты — гетерогенны, и их различные субпопуляции отличаются как функционально, так и по антигенному составу и особенностям структуры. По современным представлениям, главными классами иммунокомпетентных клеток являются В-лимфоциты и их прямые производные — плазматические клетки, ответственные за гуморальные иммунные реакции (продукцию антител), и Т-лимфоциты, обеспечивающие реакции клеточного иммунитета, включающие, в частности, противоопухолевый и трансплантационный иммунитет.
Существенным различием Т- и В-систем является совершенно неодинаковый характер взаимодействия с антигеном в процессе собственно иммунной реакции. В-клетки дают конечный эффект как бы опосредованно, за счет влияния продуцируемых ими антител, относящихся к одному из известных классов иммуноглобулинов. В В-клетках генетически запрограммирована способность реагировать с антигенами. На своей поверхности они имеют специфические рецепторы (молекулы иммуноглобулинов), способные взаимодействовать лишь с каким-либо одним (максимум — с двумя) конкретным антигеном. Антиген, попадая в организм, реагирует только с теми В-лимфоцитами, которые «распознают» его своими поверхностными рецепторами. Такое взаимодействие приводит к стимуляции соответствующих В-лимфоцитов, которые, проходя через ряд промежуточных стадий, трансформируются в плазматические клетки, продуцирующие пять основных классов иммуноглобулинов: М, G, A, D и Е. Иммуноглобулины двух последних классов вырабатываются в организме в очень малых количествах. Иммуноглобулины, реагируя с соответствующим им антигеном, образуют с ним иммунные комплексы, которые могут в части случаев откладываться в тканях организма и приводить к их повреждению.
Т — клетки реагируют с антигеном посредством прямого контакта, хотя при этом выделяется и ряд химических медиаторов — лимфокинов, обладающих цитотоксическим, хемотоксическим, митогенным и другими свойствами (схема 20).
Одним из важнейших достижений иммунологии за последние годы является выделение четырех субпопуляций Т-лимфоцитов — хелперов, супрессоров, киллеров и эффекторов аллергии (гиперчувствительности) замедленного типа (ГЗТ). Их функции совершенно различны.
Схема 20
Терапевтические подходы при иммунных нарушениях (по Норману)

Т-хелперы в результате кооперации с В-клетками значительно повышают продукцию последними антител. Существует мнение, что на многие антигены (так называемые тимус-зависимые антигены) антитела без участия Т-хелперов вообще не вырабатываются.
Т-супрессоры дают противоположный эффект, тормозя выработку антител В-клетками. Иммунологическая толерантность, т. е. отсутствие продукции антител на вещества с антигенными свойствами, связывается именно с функцией Т-супрессоров. Очень большое значение придается этим клеткам в торможении возможных аутоиммунных гуморальных реакций, поскольку и у здоровых людей в небольших количествах вырабатываются аутоантитела (для связывания и транспортировки ряда крупномолекулярных продуктов метаболизма). Т-супрессоры препятствуют избыточной продукции этих аутоантител, поскольку без такого торможения повышенный уровень «нормальных» аутоантител способен привести к тканевым поражениям.
При попадании в организм веществ с чужеродной генетической информацией (например, микробов) функция супрессоров подавляется и стимулированные хелперами В-клетки вырабатывают антитела против чужеродных антигенов.
Третья субпопуляция Т-лимфоцитов (Т-киллеры) осуществляет основную эффекторную функцию клеточного иммунитета. Именно эти клетки являются главными контролерами постоянства антигенного состава организма, уничтожая вирусы, некоторые бактерии и патогенные грибы, клетки злокачественных опухолей и трансплантатов. Предполагается, что в результате соматических мутаций у каждого человека ежедневно появляются тысячи клеток с злокачественными потенциями, но Т-киллеры уничтожают их в связи с молекулярными различиями в геноме.
Основная патогенная роль при аутоиммунных заболеваниях также приписывается Т-киллерам.
Эффекторы ГЗТ были открыты совсем недавно и представляют собой наименее изученную субпопуляцию Т-лимфоцитов. Они, по-видимому, являются ступенью в дифференцировке хелперов и киллеров. Эти клетки продуцируют гуморальные медиаторы, ответственные за реакции гиперчувствительности замедленного типа к белковым антигенам и гаптенам, в том числе микробного происхождения. Одним из указанных гуморальных медиаторов является сравнительно неплохо изученный фактор торможения миграции макрофагов, фиксирующий макрофаги в очагах аллергического воспаления. Киллеры и эффекторы ГЗТ функционально сходны.
Непосредственные тканевые повреждения при ревматических болезнях весьма часто вызываются отложениями в тканях иммунных комплексов. При этом антигеном могут быть как собственные компоненты организма (аутоантигены), так и экзогенные вещества (в частности, при ревматизме большое значение придается стрептококковым антигенам). Иммунные комплексы активируют систему комплемента, который вызывает воспалительную реакцию за счет повышения проницаемости капилляров, хемотаксиса нейтрофилов и их фагоцитарной активности. Из разрушающихся нейтрофилов, фагоцитировавших иммунные комплексы, выделяются лизосомные ферменты, усиливающие воспалительный процесс. В этом же направлении действуют вазоактивные амины, высвобождающиеся из тромбоцитов и базофилов в результате взаимодействия активированного комплекса с этими клетками.
Иммунное воспаление может вызываться и сенсибилизованными Т- лимфоцитами — киллерами и эффекторами ГЗТ. При их взаимодействии с соответствующими антигенами, в частности с антигенами на поверхности клеток-«мишеней», выделяются лимфокины, приводящие к развитию воспаления и повреждению клеток. Привлекаемые в очаг воспаления нейтрофилы способствуют его поддержанию за счет своих лизосомных ферментов. Активированные лимфокинами макрофаги также могут обнаруживать цитотоксические свойства.
По-видимому, независимо от характера иммунного воспаления (т. е. вызванного как гуморальными, так и клеточными механизмами) оно отчасти поддерживается также неспецифическими медиаторами воспаления, образующимися в очагах тканевых повреждений.
В физиологических условиях медиаторы воспаления постоянно выделяются в межклеточное пространство как фиксированными, так и подвижными клетками соединительной ткани и являются медиаторами, модуляторами и регуляторами деятельности функциональных элементов тканей. Медиаторы воспаления образуются при этом в сбалансированных количествах, необходимых для реализации физиологических функций. Однако при воспалении они выделяются в очаге повреждения в количествах, способных вызвать патологические изменения функций тканей и органов. В частности, медиаторы воспаления обусловливают первичную реакцию ускорения кровотока и повышение проницаемости стенок микрососудов, а также изменение течения практически всех этапов воспаления.
Описано два типа механизмов выделения биологически активных веществ: физиологический (нецитотоксический) и патофизиологический (цитотоксический). Физиологическое высвобождение медиаторов осуществляется путем экзоцитоза и происходит под влиянием тех же патологических раздражителей, которые вызывают воспаление: механических, физических, химических воздействий, микроорганизмов, иммуноглобулинов, реакции антиген — антитело и т. д. Тонкие механизмы высвобождения медиаторов воспаления полностью не выявлены. В то же время в последние годы установлена существенная роль в этих механизмах сериновых протеиназ, ионов Са++, циклических нуклеотидов. При этом повышение концентрации циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), как правило, увеличивает секрецию биологически активных веществ, а повышение уровня циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) снижает ее.

Схема 21
Синтез и ингибирование простаглиндинов (PG)

Действие патофизиологических механизмов высвобождения биологически активных веществ сопровождается нарушением целостности клеточных мембран и вследствие этого выделением лизосомных ферментов и провоспалительных пептидов.
По современным представлениям, биогенные амины, медленно действующие вещества анафилаксии, кинины, простагландины (PG) ответственны за ранние стадии воспаления, тогда как комплемент и лизосомальные ферменты участвуют на поздних стадиях воспалительного процесса.
Существенное значение придается простагландинам.
Источником для биосинтеза PG в организме являются свободные полиненасыщенные жирные кислоты (арахидоновая и т. д.), которые под влиянием специфической ферментной системы (PG-синтетаза или циклооксигеназа), локализованной в микросомальных мембранах, превращаются в коротко живущие промежуточные соединения — эндоперекиси (схема 21). В последнее время установлены новые пути биосинтеза PG. Обнаружено, что в тромбоцитах большая часть циклических эндоперекисей под влиянием фермента тромбоксансинтетазы превращается в лабильные активные вещества, включающие кислородсодержащее кольцо и получившие название тромбоксанов, обладающие выраженными адгезивными и агрегационными свойствами. При воздействии на эндоперекиси ферментных систем, содержащихся в эндотелии артериальных сосудов, биосинтез направляется в сторону образования простациклина — вещества, оказывающего, напротив, мощное антиагрегационное действие.
Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу наиболее сложных проблем современной фармакологии. При разработке рациональной фармакотерапии необходимо использовать одновременно комплексное воздействие на различные механизмы заболевания. Выделяют две большие группы противовоспалительных препаратов. К одной группе относятся быстродействующие противовоспалительные средства, направленные на подавление различных неспецифических факторов воспаления- к другой — прямо или косвенно воздействующие на основные иммунные звенья патологического процесса. Особое место занимают кортикостероиды — единственная группа лекарственных средств, обладающая сочетанием ярко и быстро проявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств.