Фармакогенетика - клиническая фармакология

Глава 7 ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Повседневная практика показывает, что эффективность одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинакова. То же можно сказать и о переносимости лекарств. Относительно недавно было установлено, что во многом эти различия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т. д.
Изучение генетически обусловленных различий в чувствительности к лекарственным средствам составляет предмет фармакогенетики. Эта наука возникла около 25 лет тому назад. Термин «фармакогенетика» предложил Фогель (1959). Он впервые отметил существование генетического контроля над реакцией организма на введение многих лекарственных средств. Сам Фогель под фармакогенетикой подразумевал направление в фармакологии, которое изучает генетически обусловленную реакцию отдельных лиц на лекарственные вещества.
Клиническая фармакогенетика — это научное направление в клинической фармакологии, предметом которого является изучение генетической обусловленности реакции организма человека на лекарственные средства, ее сущности и последствий, а также методов диагностики, профилактики и коррекции необычного ответа организма на действие лекарственных препаратов.
Характер взаимодействия лекарства и организма зависит от множества причин и условий, например таких, как биологическая активность и биодоступность лекарственного вещества, аллергизация организма, состояние органов обезвреживания и выделения, физиологическое и патологическое состояние организма и т. д. Фармакогенетика изучает только те типичные и атипичные реакции организма на лекарственные средства, которые являются наследственными.
Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные средства, в основном являются биохимическими. Чаще всего это дефект ферментов, катализирующих превращения лекарства. Но могут встречаться и наследственные анатомические дефекты.
Влияние ферментов на характер, степень и продолжительность вызываемой лекарственным препаратом реакции опосредовано через метаболизм лекарственных средств.
Атипичные реакции на лекарства, связанные с генетически обусловленными аномалиями метаболических путей, можно подразделить на две основные группы:

1. наследственные дефекты ферментных систем, выявляемые при применении лекарства;
2. атипичные реакции на лекарственные препараты при наследственных болезнях обмена веществ.

Биотрансформация лекарственных средств при попадании их в организм человека происходит под влиянием определенных ферментов, которые представляют собой специфические белки. Ферменты посредством активных центров связываются с лекарственными веществами, которые являются для них субстратом, и ускоряют процессы их химического превращения. Биотрансформация лекарственного вещества может осуществляться не одним ферментом, а их группой, особенно в тех случаях, когда химическое превращение вещества в организме имеет многоэтапный характер. Но для каждого фермента характерна высокая субстратная специфичность. Он катализирует лишь строго определенное звено химического процесса. В связи с тем что многие лекарственные вещества в процессе метаболизма образуют продукты с одними и теми же функциональными группами (ОН1 —Н2, —СООН1 —Н), дальнейшее превращение их обеспечивается одними и теми же ферментами. Таким образом, один и тот же фермент может принимать участие в метаболизме различных лекарственных средств.
Образование ферментов лекарственного метаболизма, так же как и других белков, осуществляется под строгим генетическим контролем. При мутации соответствующих генов возникают наследственные нарушения структуры и свойств ферментов — энзимопатии. В зависимости от характера мутации гена либо изменяется скорость синтеза фермента, либо синтезируется атипичный фермент.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФЕРМЕНТНЫХ СИСТЕМ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ ЛЕКАРСТВ

К настоящему времени установлен ряд наследственных дефектов обмена, которые приводят к атипичным реакциям организма на некоторые лекарственные средства.

Атипичная псевдохолинэстераза

Содержащийся в сыворотке крови и различных тканях фермент псевдохолинэстераза представляет собой гликопротеид с молекулярной массой около 300 000. Этот фермент обеспечивает гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. Особый интерес к этому ферменту возник после широкого внедрения в медицинскую практику деполяризующего миорелаксанта сукцинилхолина (дитилин, листенон, миорелаксин), когда были обнаружены клинически выраженные различия действия этого препарата на разных людей. Сукцинилхолин представляет собой сложный эфир холина и янтарной кислоты. У большинства людей после введения в вену раствора этого препарата в дозе 0,2—1 мг/кг массы тела наступает релаксация скелетных мышц, что приводит к остановке дыхания. Эта реакция продолжается в течение 2—3 мин. Небольшая продолжительность действия сукцинилхолина обусловлена тем, что под влиянием псевдохолинэстеразы он быстро гидролизуется и инактивируется. Однако у некоторых людей паралич мускулатуры и остановка дыхания длится 2—3 ч и более. Биохимические исследования показывают, что у этих людей резко снижена активность сывороточной псевдохолинэстеразы. Сначала выраженное снижение активности фермента объясняли недостаточностью функции печени, где псевдохолинэстераза синтезируется. Позднее было установлено, что снижение активности фермента обусловлено изменениями его аминокислотного состава. Обследование родственников больных с атипичной псевдохолинэстеразой показало, что у многих из них также снижена активность этого фермента и соответственно повышена чувствительность к сукцинилхолину. Таким образом был доказан наследственный характер данной патологии. Считается, что синтез белковой части молекулы псевдохолинэстеразы обеспечивается рядом аллелей структурных генов. Мутация одного или нескольких из них приводит к образованию атипичных молекул фермента, отличающихся от нормального аминокислотным составом. Характер наследования атипичной псевдохолинэстеразы рецессивный.

Отличить нормальный фермент от атипичного можно с помощью его ингибиторов — дибукаина (совкаина) и фторида натрия. Дибукаин и фторид натрия подавляют активность псевдохолинэстеразы. Степень этого подавления определяется дибукаиновым или фторидным числом. Например, при дибукаиновом числе 90 угнетение фермента дибукаином происходит на 90%. Нормальная псевдохолинэстераза имеет дибукаиновое число 60—90, фторидное — 64. В настоящее время описано наличие у людей нескольких атипичных псевдохолинэстераз и даже отсутствие этого фермента.
Немутантные гены у гомозиготных особей обеспечивают синтез нормальной псевдохолинэстеразы. Носителями таких генов являются около 96% людей. У гетерозигот, когда доминантный ген сочетается с одним из мутантных, образуются два варианта псевдохолинэстеразы — нормальный и атипичный. Суммарная активность их ниже, чем у людей с обычным ферментом, но, как правило, еще достаточная для быстрого расщепления сукцинилхолина. У гомозигот по аллелю  атипичной псевдохолинэстеразы активность фермента низкая (20% нормы). У этих людей гидролиз сукцинилхолина резко замедлен. Имеются варианты атипичной псевдохолинэстеразы с повышенной активностью фермента. Носители генов, детерминирующих синтез фермента с резко повышенной активностью, нечувствительны к действию сукцинилхолина вследствие его очень быстрого гидролиза.
В большинстве популяций, в частности европейской, количество индивидов, гетерозиготных по аллелю  атипичной псевдохолинэстеразы, не превышает 2—4%. Клинически значимая частота гомозиготных носителей мутантных генов в этих популяциях составляет 1:2000—1:3000. Однако существуют популяции, в которых частота гетерозиготных носителей аллеля значительно выше. Таковы, например, популяции чехов и словаков (7%), евреев Ирана и Ирака (10%). Частота гомозиготных носителей в них составляет приблизительно 1:400.
Среди эскимосов Западной Аляски совокупная частота аномальных по псевдохолинэстеразе фенотипов составляет около 1 %. В Южной Индии количество людей с полным или почти полным отсутствием активности псевдохолинэстеразы составляет 2,5%.
Генетически обусловленную атипичную реакцию на суксаметоний необходимо отличать от аллергической реакции на этот препарат. Эти реакции не так уж редки. Чаще они протекают по типу реакций немедленного типа вплоть до анафилактического шока, но встречаются также и реакции замедленного типа — гиперемия, эритема, отеки.
Профилактика длительного апноэ при применении сукцинилхолина у людей с атипичной псевдохолинэстеразой состоит в предварительном выявлении их, которое основано на спектрометрии, хроматографии и других методах. В случаях резкого увеличения продолжительности действия сукцинилхолина необходимо введение в вену соответствующей свежей донорской крови с нормальной активностью псевдохолинэстеразы. При этом сукцинилхолин быстро гидролизуется и его действие прекращается. К такому же результату приводит внутривенное введение растворов псевдохолинэстеразы, выделенной из донорской крови.
Весьма опасно применение некоторых лекарственных средств при генетической аномалии саркоплазматического ретикулума. В этом слу чае применение галотана, кофеина, суксаметония и некоторых других Препаратов вызывает нарушение фиксации кальция на актомиозине и общего кйслотно-осно&ного равновесия. В анестезиологической практике эта аномалия приводит к возникновению злокачественной гипертермии, часто заканчивающейся летально. Как правило, данный синдром развивается внезапно. У больных возникает тахикардия и полипноэ, температура тела повышается до 42°, резко увеличивается кровяное давление, наступает фибрилляция желудочков. Лечение заключается в применении гипотермических смесей, обкладываний льдом, промывании желудка- для улучшения усвоения Кальция вводят новокаин. Частота возникновения злокачественной гипертермии во время наркоза достигает 1:4000 у детей и 1:50 000 у взрослых. Имеются данные о том, что у родственников больных со злокачественной гипертермией резко повышена частота фторидрезистентного аллеля, что пока не имеет объяснения.
Предполагается аутосомно-моногенное наследование при доминировании дефектного аллеля.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
К самым распространенным фармакогенетическим дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД). Носителями такого генетического дефекта являются не менее 200 млн. человек.
Фермент Г-6-ФД играет важную роль в обмене углеводов, в том числе в эритроцитах, где он катализирует окисление глюкозо-6-фосфата в 6-фосфоглюконат. В процессе этой реакции образуется восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ Н2). В дальнейшем НАДФ-Н2 используется для восстановления глутатиона (при участии глутатионредуктазы), а также частично метгемоглобина в гемоглобин.
Восстановленный глутатион защищает гемоглобин и тиоловые ферменты, играющие важную роль в поддержании нормальной проницаемости мембран эритроцитов, от окислительного действия различных веществ, в том числе и лекарственных препаратов.
Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД заключается в том, что прием некоторых лекарственных средств ведет к массивному разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).
Острый гемолиз эритроцитов был впервые выявлен среди американских негров в результате приема ими противомалярийного препарата примахина. Острый гемолитический криз возникал с частотой 1:10. Последующие биохимические и генетические исследования показали, что у таких больных активность Г-6-ФД не превышает 15%, а контроль за синтезом Г-6-ФД на рибосомах клеток осуществляется генным аппаратом X- хромосомы. Известно несколько нормальных вариантов этого фермента й около 150 атипичных.
Несмотря на различную активность Г-6-ФД у здоровых людей, чувствительность их к лекарственным препаратам в общем одинакова. У носителей фермента со сниженной активностью генетическая патология Г-6-ФД обычно никак не проявляется до тех пор, пока они не принимают лекарственные или другие вещества, обладающие окислительными свойствами. Иногда у таких людей отмечаются хронические неспецифические анемии. Они протекают по типу внутриклеточных анемий с постоянной гипербилирубинемией. В желчных путях и в желчном пузыре нередко появляются билирубиновые камни. Вследствие внутрисосудистой агглютинации и гемолиза в капиллярах нижних конечностей могут возникать хронические язвы голени.
Позднее была описана другая форма наследственной недостаточности Г-6-ФД, обнаруженная у жителей стран Средиземноморья и Ближнего Востока. При этой форме активность фермента составляет лишь 4% нормы. Гемолитические кризы у таких людей вызывались не только лекарственными средствами, но и употреблением в пищу обычного для стран Средиземноморья пищевого продукта — конских бобов. По их латинскому названию Vicia fava заболевание было названо «фавизм». Токсическими веществами конских бобов являются продукты гидролиза В-гликозидов (вицин и конвицин). Они обладают сильным окислительным действием, в 10—20 раз превосходящим действие аскорбиновой кислоты. Как правило, болезнь начинается внезапно: появляется озноб и резкая адинамия, количество эритроцитов падает до 2 млн/мм3, затем наступает коллапс. Реже начальными симптомами служат головная боль, сонливость, рвота, желтуха, которые связаны с развитием гемолиза эритроцитов. Иногда фавизмом страдают даже грудные дети, матери которых употребляли в пищу конские бобы, сами оставаясь здоровыми. Желтуха при недостаточности Г-6-ФД объясняется нарушением глюконизирующей активности печени.
Некоторые препараты, оказывающие гемолитическое действие при недостаточности Г-6-ФД

Ацетанилид
Дапсон
Киноцид
Нафталин
Неоарсфенамин
Нитрофуран
Нитрофурантоин
Памахин
Пентахин
Примахин
Сульфаниламид
Салазо-сульфапиридин
Сульфаметоксипиридазон
Сульфапиридин
Сульфацетамид
Тиасульфон
Толуидиновый синий
Тринитротолуол
Фенилгидразин
Фуразолидон
Фуральтадон

Видео: Прикладные проблемы персонализированной медицины: фокус на фармакогенетику и фармакогеномику

Ряд препаратов может вызвать гемолитическое действие у лиц с недостаточностью Г-6-ФД только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекции, недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т. д.
Препараты, оказывающие гемолитическое действие при определенных условиях
Сульфадиазин
Сульфафуразол
Сульфоксон
Фенацетин
Хлорамфеникол
Хлорохин
Аскорбиновая кислота
Метиленовый синий                                                                                                          Нитраты
Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует от 0 до 15% , а в некоторых местностях достигает 30% всей популяции.
ВОЗ в серии технических докладов опубликовала следующий список популяций с недостаточностью Г-6-ФД более чем у 1% мужчин.
Популяции людей

Среди изученных популяций СССР недостаточность Г-6-ФД и фавизм особенно распространены в Азербайджанской ССР. В 60-х годах в республике были проведены социальные мероприятия, включая и государственный запрет на выращивание конских бобов, что привело к значительному снижению частоты заболеваний.
Профилактика вызываемой лекарственными средствами и ядами гемолитической анемии у людей с генетической недостаточностью Г-6-ФД заключается в посемейном обследовании населения с целью выявления лиц с дефицитом этого фермента. Выявленные лица должны быть предупреждены об опасности применения соответствующих препаратов, а также о необходимости исключения из пищевого рациона конских бобов, крыжовника, красной смородины. Им следует также избегать контакта с цветами этих растений. Родители с дефицитом Г-6-ФД должны помнить о том, что некоторые из их детей также могут страдать аналогичным заболеванием.