Распределение и связывание лекарственных веществ - клиническая фармакология
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ
После попадания в системный кровоток лекарственное вещество распределяется по различным тканям организма. Характер распределения лекарственного средства определяется множеством факторов. Наиболее важными из них являются растворимость в липидах, степень связывания с белками плазмы крови и интенсивность регионарного кровотока.
После всасывания в системный кровоток большая часть лекарственного вещества в первые минуты попадает в те органы и ткани, которые наиболее активно перфузируются кровью, — сердце, печень, почки. Медленнее происходит насыщение лекарственным средством мышц, слизистых оболочек, кожи и жировой ткани. Для достижения терапевтических концентраций лекарственных веществ в этих тканях требуется время от нескольких минут до нескольких часов. Кроме кровоснабжения различных органов и тканей важным фактором, определяющим распределение лекарственного вещества, является скорость его диффузии в различные ткани. Легко и быстро происходит диффузия в интерстициальную ткань. Капилляры хорошо проницаемы и для водорастворимых, и для жирорастворимых веществ. Поэтому водорастворимые препараты (например, стрептомицин), которые плохо всасываются из кишечника, вводят парентерально. Такие лекарственные средства хорошо проникают во внеклеточные области, но не оказывают действия на центральную нервную систему и другие органы, попасть в которые вещество может только преодолев мембранные барьеры. Растворимые в липидах препараты (например, газообразные анестетики) быстро распределяются по всему организму, одинаково хорошо проникая во внеклеточные и внутриклеточные области.
СВЯЗЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ С БЕЛКАМИ КРОВИ И ТКАНЕЙ
Многие лекарственные вещества обладают сильным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови. Наиболее важным в этом отношении является альбумин. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы ограничивает их концентрацию в тканях и в месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат может проходить через мембраны. Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Однако иногда лекарственные вещества могут накапливаться в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать исходя из диффузионного равновесия. Это зависит от градиента pH, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества (см. ниже).
Лекарственные средства, активно (более чем на 90%) связывающиеся с белками крови
Аминазин | Толбутамид |
Варфарин | Трициклические антидепрессанты |
Диазоксид | Фенилбутазон |
Празозин | Фенитоин |
Пропранолол | Фуросемид |
Клинически значимые эффекты проявляются при изменении концентрации белка в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови, что имеет место при некоторых заболеваниях печени и почек. Например, даже такая умеренная гипоальбуминемия, как 30 г/л (норма 33— 55 г/л), может привести к значительному повышению свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.
