Глюкокортикостероиды при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология
Препараты этой группы являются единственными лекарственными средствами, обладающими сочетанием ярких и быстро проявляющихся противовоспалительных и иммунодепрессивных свойств и, таким образом, оказывающими разносторонний эффект на ревматический процесс.
Основным представителем глюкокортикоидов в организме является кортивол. Продукт его метаболизма — кортизон — первый искусственный синтезированный глюкокортикоид, ставший «родоначальником» исходной базой для синтеза многих производных. Глюкокортикоиды хорошо всасываются, поэтому в ревматологии наиболее распространено их пероральное применение, хотя многие препараты выпускаются в виде ампульных форм для парентерального (в том числе и внутрисуставного) применения. В крови кортикостероиды циркулируют в свободном и в связанном с протеинами плазмы состоянии. В тканях организма они быстро метаболизируются и в виде соединений с глюкуроновой и серной кислотами элиминируются преимущественно через почки.
Механизм действия глюкокортикоидов (ГК) многогранен. Противовоспалительное свойство связано со стабилизирующим действием этих веществ на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, что объясняет их яркий антиэкссудативный эффект. Глюкокортикоиды стабилизируют и лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждает деструктивные процессы в тканях, а вместе с тем уменьшает воспалительные реакции. В отличие от других противовоспалительных средств у них наиболее четко выражено антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды угнетают пролиферацию фибробластов и их активность в отношении синтеза коллагена, а следовательно, и склеротические процессы в целом.
Иммунодепрессивный эффект ГК зависит от избирательного торможения функции и развития ИК-клеток (лимфоидных) и не обусловлен частным проявлением неспецифического цитостатического действия, свойственного почти всем другим иммунодепрессантам. Под их влиянием происходит уменьшение лимфоидных органов, разрушение средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования антител и иммунных комплексов.
Лучшими среди современных синтетических глюкокортикоидов по стойкости и выраженности лечебного эффекта, а также по переносимости являются преднизолон и преднизон. Триамсинолон, хотя он в несколько меньшей степени задерживает в организме натрий и воду, вызывает у ряда больных похудание, слабость, мышечные атрофии, более часто гастродуоденальные язвы и вазомоторный синдром с ощущением прилива крови к голове. Поэтому для длительного применения препарат непригоден. Дексаметазон (дексазон) может приводить к значительной задержке жидкости в организме с развитием недостаточности кровообращения. Кортизон в настоящее время практически не применяется в связи с меньшей эффективностью и худшей переносимостью препарата больными.
Основной метод лечения глюкокортикоидами — прием препаратов внутрь. При этом следует учитывать, что по активности таблетки каждого из препаратов приблизительно эквивалентны. Одна таблетка преднизолона и преднизона содержит 5 мг, триамсинолона и метилпреднизолона — 4 мг, дексаметазона и бетаметазона — 0,75 мг. Следовательно, при необходимости замены одного препарата другим следуют правилу: «таблетка за таблетку». В литературе, как правило, при описании доз и схем лечения расчет идет на традиционные преднизолон и преднизон.
При внутримышечном и внутривенном введении стероидных гормонов их действие оказывается гораздо более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. В последние годы предприняты удачные попытки создания парентеральных препаратов пролонгированного действия: бетаметазона и триамсинолона (кеналог), используемых, однако, не для активного подавляющего лечения, а в основном в качестве средств поддерживающей гормональной терапии или для суставного введения при хроническом артрите.
Основным и по существу единственно правильным методом назначения кортикостероидов в ревматологии является применение в начале курса лечения достаточно больших доз гормонов (адекватно активности данной болезни) с их последующим постепенным снижением. Величина доз и темпы их снижения при разных заболеваниях совершенно различны- неодинаковы также реакции организма на прекращение гормонотерапии. Глюкокортикоиды можно назначать в комбинации с иными антиревматическими препаратами, а при необходимости — с любыми другими лекарственными средствами.
Побочных явлений кортикостероидной терапии при коротких курсах почти не бывает. У отдельных больных отмечается повышение аппетита, прибавка массы тела, округление лица, эйфория, возбудимость, расстройства сна, иногда возникает ощущение тяжести или боли в эпигастральной области, изжога, умеренно повышается АД. При длительном назначении кортикостероидов, особенно больших доз (30—40 мг и более), эти побочные эффекты более часты и выражены- нередко развивается также синдром Кушинга с лунообразным округлением лица, ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, гипокалиемией, дистрофией миокарда, остеопорозом, астенией, возникновением стрий. Эти явления после снижения доз препаратов и тем более после отмены их обратимы.
Наиболее опасно возможное ульцерогенное действие кортикостероидов. Чаще язвы развиваются в двенадцатиперстной кишке, реже — в желудке и гораздо реже — в тонком или толстом кишечнике. Кортикостероидной терапии присущ определенный риск обострений остеопороза (в очень редких случаях даже переломы и асептические некрозы костей), хронических инфекций, в том числе туберкулеза, так же как и опасность повышенного распада (катаболизма) белков. Нужно иметь в виду и диабетогенное действие, расстройства менструального цикла, задержку жидкости и натрия в организме, повышенное выведение из организма калия и кальция, очень редко — катаракты, психозы, кожные кровоизлияния, при длительном лечении детей — нарушения роста и процессов окостенения и запаздывание полового развития.
В большинстве случаев побочные явления кортикостероидной терапии поддаются коррекции и не требуют отмены препарата. По показаниям назначают гипотензивные или седативные средства, препараты калия, мочегонные- обострения хронической инфекции предупреждают назначением адекватных доз антибиотиков. Катаболическое действие стероидов можно уменьшить анаболическими средствами и препаратами кальция.
При длительной, особенно многолетней, кортикостероидной терапии развивается стойкая (хотя в принципе и обратимая) недостаточность коры надпочечников, приводящая в ряде случаев к смерти в связи с неожиданными стрессовыми ситуациями (травмы, операции и т. д.). Поэтому даже при умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники целесообразно повысить суточную дозу кортикостероида на одну дозу, начиная за день до повышенной нагрузки и кончая через день после ее прекращения.
