Тромбозы и склонность к тромбообразованию - клиническая фармакология

Видео: Михаил Пантелеев - «Современные представления о механизмах тромбообразования»

В настоящее время различают три основных компонента остановки кровотечения (гемостаза): факторы сосудистой стенки, плазменные компоненты гемостаза и форменных элементов. Следует подчеркнуть, что в общих чертах механизм гемостаза и тромбоза имеет незначительные различия.
Пусковым моментом гемостаза является повреждение сосудистой стенки, которое может вызываться как механическим, так и химическим, в том числе гуморальным, агентом, комплексом антиген — антитело и т.д. 1 Повреждающий агент инициирует в сосудах целый ряд процессов, из них наиболее важными являются активация и выброс из сосудистой стенки тромбопластических субстанций и фибринолитических ферментов, запуск каскадного превращения эндоперекисей в простагландины. При этом из сосудистой стенки высвобождается тканевой тромбопластин и АДФ, включающийся в коагуляцию и гемостаз, фибронектин, активатор плазминогена, взаимодействующий с фибринолитическими энзимами плазмы, простациклин (простагландин I), воздействующий на просвет сосуда и агрегацию тромбоцитов. Повреждение сосудистой стенки не только приводит к стимуляции синтеза простагландина I в сосудистой стенке, но и индуцирует превращение эндоперекисей с образованием ряда простагландинов — проагрегантных, в том числе тромбоксана А2, и антиагрегантных. От взаимодействия простациклина и тромбоксана зависит, произойдут адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке и их агрегация или нет (рис. 15). В тесной связи с синтезом простагландинов находятся фосфодиэстераза циклического АМФ и аденилатциклаза, регулирующая образование и деградацию АДФ, важнейшего фактора агрегации тромбоцитов и реакции высвобождения биологически активных веществ. Вслед за адгезией (I фаза гемостаза) происходит выброс из тромбоцитов биологически активных веществ (антигепариновый фактор 4, в-тромбоглобулин, серотонин, тромбопластический фактор 3 итд.), а также собственной АДФ4 приводя-
щей к дальнейшей агрегации тромбоцитов и увеличению тромба (II фаза гемостаза). Заключает процесс тромбообразования активация тромбостенина и консолидация тромба (III фаза гемостаза).
Одновременно с активацией тромбоцитов происходит запуск каскада коагуляционных факторов, чему способствует, с одной стороны, превращение неактивного фактора XII в активный под влиянием контакта с чужеродной поверхностью (повреждение), а с другой — активирующее влияние тканевого тромбопластина на предшественники свертывающих факторов.

Рис. 15. Механизм агрегации тромбоцитов:
• •• > — активация, — — блокада, — — синтез, г*— экскреция
Переход неактивных факторов VIII, IX, X в активные формы при взаимодействии с факторами V и VIII протекает в присутствии липидного фактора тромбоцитов, которые превращают протромбин в тромбин. Последний, в свою очередь, вызывает через ряд промежуточных звеньев трансформацию фибриногена в фибрин (схемы 16 и 17).
Наибольшее значение для предотвращения тромбоза наряду с антитромбоцитарными свойствами сосудистой стенки имеет фибринолитическая система и антитромбин III. Причем, как и коагуляция крови, фибринолиз может активироваться двумя путями: как посредством внутренней активации запускаемой активированным фактором XII в комплексе с высокомолекулярным кининогеном (РМКГ), так и с помощью «внешней» — через тканевой (в том числе сосудистый) активатор плазминогена.

Схема 16
Механизм свертывания крови
Схема 17


Римские цифры — факторы свертывания крови

Механизм активации фибринолиза
РМКГ — растворимый высокомолекулярный кининоген
Схема 18.

Независимо от путей активации фибринолиза в крови происходит превращение проактиватора плазминогена в активатор, который переводит плазминоген в  плазмин (схемы 18 и 19). Последний вызывает ферментативное расщепление фибрина и фибриногена с образованием продуктов плазминовой деградации X, Y, D, Е. Фрагменты X и Y обладают коагулирующими свойствами способны увеличить вязкость крови и нарушить микроциркуляцию. Продукты деградации фибриногена (фибрина) D и Е имеют антикоагулянтную и антиагрегантную активность.
Схема 19
Инактивация тромбина

В крови циркулируют различные ингибиторы фибринолиза: глобулин, С-инактиватор, а1- и а2-антиплазмины, которые вступают во взаимодействие с элементами фибринолитической системы, приводя к их инактивации. Комплекс а2-макроглобулин-плазмин, а антиплазмин-плазмин не вызывает расщепления фибриногена и фибрина и захватывается ретикулоэндотелиальной системой. От баланса этих компонентов зависит произойдет внутрисосудистое свертывание крови или нет.
В крови постоянно циркулирует и другое мощное антитромботическое вещество — антитромбин III, являющееся кофактором гепарина, который лишь в связи с ним осуществляет свое антитромботическое действие, блокируя активированные факторы VIII, IX, V, VII, IX и тромбин. Являясь сериновой протеазой, антитромбин III связывает также и фибринолитические ферменты. Неактивные комплексные соединения антитромбин III — гепарин — фактор свертывания элиминируются из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени, селезенки, легких. Существуют заболевания, в основе которых лежит врожденный или приобретенный дефицит антитромбина 3 сопровождающиеся тромбоэмболическими осложнениями.
Заболевания с дефицитом антитромбина 3

Примечание. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.
Наряду с локальным артериальным и венозным тромбозом различают диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), являющееся важнейшим спутником практически любого тяжелого заболевания. Под влиянием различных факторов происходит внутрисосудистое микротромбообразование (отложение тромбоцитарных, фибриновых, смешанных тромбов) в системе микроциркуляции. Этот процесс может протекать остро (шок), подостро (тяжелая пневмония, сепсис) и хронически (застойная недостаточность кровообращения)- может захватывать один орган или всю систему микроциркуляции. Таким образом, в механизме тромбообразования важная роль принадлежит сосудистой стенке, форменным элементам, плазменному фибринолизу и коагуляционным факторам, являющимся субстратами для воздействия антитромботических средств.
В настоящее время различают следующие антитромботические средства: тромболитические и фибринолитические препараты, антикоагулянты прямого и непрямого действия, антиагреганты и ангиопротекторы.

Тромболитические и фибринолитические препараты

Существуют лекарственные препараты, вызывающие разрушение тромба (лизис) и повышающие фибринолитическую активность крови.
Основным механизмом действия тромболитических средств является ферментное расщепление фибрина с образованием продуктов деградации фибриногена (фибрина). Наиболее широкое распространение получили препараты стрептокиназы (стрептаза, стрептолиаза, авелизин кабикиназа), являющейся продуктом жизнедеятельности в-гемолитического стрептококка, и  урокиназы — продукта, находящегося в человеческой моче и тканях.
Стрептокиназа, образуя комплекс с проактиватором плазминогена, превращается в активатор, который может трансформировать неактивный глу-плазминоген в лиз-плазминоген или лиз-плазминоген в плазмин.
Урокиназа, получаемая из естественного продукта — человеческой мочи, прямо активирует глу- и лиз-плазминогены, превращая их в плазмин.
Плазмин вызывает ферментативное разрушение фибрина (фибриногена). Причем различают экзотромболизис (т. е. растворение тромба снаружи) и эндотромболизис (связанный с проникновением низкомолекулярных стрепто- и урокиназы внутрь тромба и активацией находящегося на поверхности фибриновых нитей плазминогена). Разрушение фибриновой сети приводит к дезинтеграции составных элементов тромба (форменных элементов, агрегатов) и распаду последнего на мелкие фрагменты, либо уносящиеся током крови, либо растворяющиеся плазмином.
Многие фармакодинамические свойства тромболитических препаратов связаны с циркуляцией в кровотоке продуктов плазминовой деградации фибриногена, которые вызывают гипокоагуляцию, блокируют агрегацию эритроцитов и тромбоцитов, снижают вязкость крови, вызывают бронходилатацию. Тромболитические препараты улучшают сократительную функцию сердца как за счет улучшения перфузии миокарда, так и в силу прямого инотропного влияния на миокард поздних продуктов распада фибриногена (Д и Е).
Стрептокиназа вводится только внутривенно, максимальный эффект наступает через 30—60 мин с момента введения и прямо пропорционален дозе. Фибринолитическая активность препарата проявляется в течение 4—8 ч и зависит от его дозы. Фармакокинетические параметры препарата мало изучены. При внутривенном введении он распределяется в системном кровотоке, наибольшие количества стрептокиназы находятся (1311) в органах и тканях, содержащих отложения фибрина и мелких тромбов. Препарат связывается в кровотоке антителами (антистрептокиназами)- этот комплекс элиминируется из кровотока ретикулоэндотелиальной системой печени и селезенки и выводится с мочой. Отечественными учеными разработан препарат стрептокиназы пролонгированного действия (стрептодеказа), представляющий собой стрептокиназу, посаженную на воднорастворимую матрицу-носитель. При однократном введении 250 000— 500 000 ЕД стрептодеказы внутривенно фибринолитический эффект сохраняется в течение 12—24 ч, что связано с медленным отщеплением стрептокиназы от носителя, а также блокадой последним ретикулоэндотелиальной системы. Имеется опыт лечения стрептодеказой больных острым инфарктом миокарда.
Существуют два препарата урокиназы с различной биологической активностью: тканевая — с молекулярной массой 340 000 и мочевая — с молекулярной массой 54 000. Фармакокинетика урокиназы, изученная с помощью радиоактивного 1311, представлена в виде двухфазной кривой изменения концентрации препарата в крови 1 составляет 4—5 мин, 2-70 мин (при внутривенном введении). В крови препарат связывается с белками и инактивируется (расщепляется) протеазами (аз-макроглобулин, а1-антитрипсин, а2-антиплазмин, антитромбин III). Мелкие фрагменты этих комплексов выводятся с мочой: за сутки — от 30 до 60 мг. При снижении функции почек препарат экскретируется значительно меньше. Предпринимаются попытки разработать форму препарата для приема внутрь.
В отличие от стрептокиназы к урокиназе, являющейся естественным продуктом человека, антитела не образуются.
Препараты, получаемые из яда одного из вида змей (арвиндефибраза, рептилаза), близки по своим свойствам к тромбину. Батроксобин вызывает превращение фибриногена путем отщепления от него фибринопептида А, который полимеризуется в крупные частицы фибрина, захватываемые ретикулоэндотелиальной системой печени. В крови батроксобив. связывается с а2-макроглобулином и этот комплекс элиминируется из циркуляции. Препарат оказывает прямое активирующее влияние на плазминоген. Фибрин может расщепляться плазмином.
На функцию тромбоцитов яды змей не действуют, но снижают благодаря гипо- и афибриногенемии вязкость крови.
Наивысшая концентрация в крови наблюдается через несколько минут после внутривенного введения препарата, Т1/2 которого равняется 3—4 ч- через 24 дня остается 2—3% его активности в крови, за сутки выделяется 30% метаболитов с мочой. После внутривенной инфузии гипофибриногенемия наблюдается в течение 12 ч.