Производные пиразолона - клиническая фармакология

Видео: Бады обеспечивают здоровье

Среди препаратов этой группы наиболее известны бутадион (фенилбутазон), амидопирин, анальгин, оксифенилбутазон, азапропазон и т. д. Позднее появились в ревматологической практике аналоги бутадиона — кетазон, тандерил.
Значительно большее значение для терапии имеет бутадион. Применяемый с конца 40-х годов, он прочно занял и удерживает ведущие позиции. Он заметно активнее ацетилсалициловой кислоты, являющейся, как уже указывалось, «стандартом» при изучении эффективности противовоспалительных средств, и не уступает по противовоспалительному действию множеству вновь синтезированных препаратов.

Механизм действия пиразолоновых препаратов заключается главным образом в разобщении окислительного фосфорилирования и, следовательно, в снижении энергообеспечения воспаления, а также в воздействии на ряд медиаторных систем воспаления преимущественно в плане угнетения активности протеолитических ферментов, в меньшей степени — за счет уменьшения проницаемости капилляров и торможения воспалительной инфильтрации. Кроме того, им свойственны неспецифические жаропонижающие и обезболивающие эффекты, антикоагулянтное действие (торможение агрегации тромбоцитов и активности тромбина), усиление выделения мочевой кислоты, легкое анаболическое и спазмолитическое влияние.

Препараты этой группы хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте: 85% введенной дозы — через 8 ч. При приеме препарата в терапевтической дозе в течение трех суток в крови устанавливается постоянная концентрация его в 30—100 мг/л. Производные пиразолона и их метаболиты связываются с сывороточными белками и в этом отношении являются конкурентами ряда лекарственных препаратов. Обладая более высоким сродством к белкам, бутадион может вытеснить из комплекса с белком антикоагулянты кумаринового ряда, ацетилсалициловую кислоту, сульфаниламиды, пенициллин и некоторые другие вещества, повышая фармакологический эффект последних. Это может иметь как нежелательные последствия (например, возникновение геморрагических явлений), так и положительные (усиление противовоспалительной или антибактериальной активности). Из организма пиразолоновые производные и их метаболиты элиминируются в основном почками, при этом конкурентно замедляя выделение пенициллина, амидопирина и некоторых противотуберкулезных препаратов.
Бутадион обычно назначают по 0,15 г 2—3 раза в сутки. Для нивелирования раздражающего действия на слизистую оболочку желудка бутадион, так же как и ацетилсалициловую кислоту, обычно принимают после еды. Следует заметить, что это побочное действие бутадиона выражено заметно слабее, чем у салицилатов. Вместе с тем нельзя забывать, что бутадион иногда используется как средство для получения экспериментальных язв желудка.
Среди побочных явлений, вызываемых бутадионом, традиционно принято говорить о бутадионовых лейкопениях — данное осложнение было одним из главных доводов против длительного амбулаторного приема пиразолоновых средств. Бутадион может вызывать разнообразные кожные побочные реакции — от единичных быстрообратимых высыпаний типа крапивницы до сравнительно редкого некротизирующего васкулита. При его приеме весьма часты нарушения водно-солевого обмена: отмечается появление небольших или умеренных отеков на лице, голенях, быстро проходящих после отмены препарата. Это связано с задержкой натрия и воды в организме на уровне почек. Иногда наблюдаются легкие признаки гипокоагуляции (обычно микрогематурия) и обратимой миокардиодистрофии (изменения на ЭКГ). Имеются данные о том, что бутадион вызывает нарастание хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, в связи с чем, при беременности данный препарат нельзя назначать без строгих показаний. Таким образом, из-за задержки в организме ионов натрия бутадион не рекомендуется применять при гипертонии и сердечно-сосудистой недостаточности. Он противопоказан больным язвенной болезнью и с поражением кроветворных органов даже в анамнезе, а также при нарушенной функции печени и почек. Язвообразование при лечении бутадионом объясняется воздействием его на стенку желудка не непосредственно, а через нервные окончания или ЦНС. Подобный патогенез бутадионовых язв подтверждается тем, что образование язв происходит и при парентеральном его введении. Кроме того, в процессе лечения бутадионом может наблюдаться острый интерстициальный нефрит.
Поскольку частота и тяжесть побочных эффектов, в частности агранулоцитоза, при лечении пиразолоновыми препаратами связана с продолжительностью их приема, эти препараты не рекомендуются для длительного применения, а используются лишь как средство замены, например- при развитии шума в ушах на фоне приема аспирина и т. д.
Производные фенилантраниловой кислоты
Фенилантранилаты (фенаматы) — это производные фенилантраниловой кислоты. Основными препаратами этой группы являются флуфенамовая кислота (арлеф) и ее алюминиевая соль (опирин) мефенамовая кислота.
(понстан, понстил) и толфенамовая кислота (клотам). Механизм действия антранилатов связан с разобщением окислительного фосфорилирования и угнетением активности лизосомных ферментов.
Флуфенамовая кислота назначается по 600 мг/сут, опирин и мефенамовая кислота — по 750—1500 мг/сут. Лечебное действие этих средств очень слабое, и их применение в ревматологии мало перспективно. Более яркий терапевтический эффект дает клотам. Он выпускается в капсулах по 100 мг, суточная доза его составляет 400—600 мг.
Среди побочных явлений при лечении антранилатами наиболее часто встречается понос, реже тошнота, рвота, кожные сыпи, нестойкая лейкопения. При появлении желудочно-кишечных расстройств антранилаты отменяются. Основными противопоказаниями к их назначению являются язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, а также поражения почек.