Нестероидные противовоспалительные средства при ревматических и аутоиммунных заболеваниях - клиническая фармакология

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) не обладают гормональной активностью кортикостероидов. С клинической точки зрения им свойствен ряд общих черт.

1. Неспецифичность противовоспалительного действия, т. е. тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей.
2. Сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий.
3. Относительно хорошая переносимость, что связано с быстрым выведением их из организма.
4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.
5. Связывание с альбумином сыворотки, причем между различными препаратами существует конкуренция за места связывания. Это обстоятельство имеет существенное значение, поскольку несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и тем самым не оказывают должного действия.

К этой группе препаратов относятся:

1. производные салициловой кислоты: салицилат натрия, ацетилсалициловая кислота (АСК), салициламид, метилсалицилат, бенортан, тосибен, асфен и т. д.;
2. производные индолилуксусной кислоты: индометацин (метиндол, индоцид, амуно, интебан), толектин (толметин), сулиндак;
3. производные алкановых кислот: бруфен, ибупрофен, мотрин, кетопрофен (профенид), фенопрофен, напроксен (напросин),- вольтарен (диклофенак) и т. д.;
4. производные антраниловой кислоты: флуфенамовая кислота (арлеф), мефенамовая кислота (понстан, понстил), нифлуминовая кислота (актол), толфенамовая кислота (клотам);
5. пиразолоновые производные: амидопирин, томанол, бутадион (фенилбутазон), оксифенилбутазон, кебузон, азапропазон, бумадизон и т. д.

Механизм действия нестероидных противовоспалительных средств рассматривается в рамках воздействия на различные патогенетические звенья воспалительного процесса. Основные узловые механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные звенья воспаления. В действии НПВС выделяются такие узловые звенья:

1. Уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса.
2. Стабилизация лизосомных мембран, препятствующая выходу в клетку и за ее пределы лизосомных гидролаз, способных оказывать (в достаточных концентрациях) повреждающее воздействие на любые тканевые компоненты.
3. Торможение выработки макроэргических соединений (прежде всего АТФ) в процессах окислительного и гликолитического фосфорилирования. Поскольку воспаление слагается из ряда эндергонических реакций, оно весьма чувствительно к недостатку энергии. В связи с этим уменьшение выработки АТФ способно приводить к некоторому угнетению воспалительного процесса.
4. Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления.
5. Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами.
6. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и к уменьшению поствоспалительного склеротического процесса, поскольку коллаген — основной белок склеротических тканей — имеет клеточное (фибробластическое) происхождение.

После введения в лечебную практику кортизона высказывалось мнение, что эффект НПВС связан со стимуляцией ими секреции эндогенных гликокортикоидов. Конкретные исследования, однако, не подтвердили эту точку зрения.
Сочетание антивоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих свойств практически у всех НПВС нельзя считать случайным. Ряд медиаторов воспаления (брадикинин, простагландины) вызывают также ощущение боли и лихорадки. Поэтому, подавляя эти медиаторы, антивоспалительные средства дают анальгетический и жаропонижающий эффекты. Некоторую роль играет также блокада данными средствами периферических болевых рецепторов. В то же время влиянию на нервные центры терморегуляции и болевого восприятия, вопреки прежним взглядам, не придается большого значения. Однако, несмотря на возможную связь этих эффектов, необходимо иметь в виду, что даже в случае их действительного сочетания они могут резко отличаться по степени выраженности. НПВС не обладают доказанным непосредственным влиянием на иммунную систему. Однако у некоторых больных проявляется, по-видимому, некоторое «вторичное» иммунодепрессивное действие, поскольку снижение капиллярной проницаемости в части случаев способно несколько затруднять контакт иммунокомпетентных клеток с антигеном и контакт антител с субстратом- стабилизация лизосомных мембран в макрофагах ограничивает расщепление плохо растворимых антигенов, необходимое для развития последующих этапов иммунной реакции.
Производные салициловой кислоты
Производные оксибензойной кислоты, в частности о-оксибензойной кислоты (салицилаты), с 1876 г. вошли в клиническую практику и повсеместно применяются до настоящего времени.
Сама салициловая кислота обладает значительными местно-раздражающими свойствами. В связи с тем что для достижения терапевтического эффекта необходимо вводить значительные ее количества, возникла необходимость в создании ее производных, не обладающих раздражающими свойствами. С этой целью химические превращения молекулы салициловой кислоты в основном велись в двух направлениях — путем замещения водорода: 1) гидроксильной и 2) карбоксильной групп. Таким способом получен целый ряд известных дериватов о-оксибензойной кислоты.
При замене атома водорода гидроксильной группы на остаток уксусной кислоты была получена ацетилсалициловая кислота (АСК). Она обладает значительно меньшей токсичностью и раздражающими свойствами при сохранившейся противовоспалительной, анальгезирующей, жаропонижающей эффективности и новыми качествами — способностью ацетилировать альбумины, с чем связано то, что большая часть аллергических реакций при применении салицилатов приходится на АСК.
Фармакодинамика. Противовоспалительное действие салицилатов осуществляется разными путями: 1) уменьшается энергетическое обеспечение воспалительного процесса вследствие подавления окислительного фосфорилирования и снижения синтеза АТФ, угнетения ферментов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, а также протеолиза- 2) снижается капиллярная проницаемость- 3) оказывается слабое иммунодепрессивное действие, которое можно объяснить связыванием SH-групп белков иммунокомпетентных органов. Достоверное увеличение хромосомных аберраций в лимфоидных клетках под влиянием ацетилсалициловой кислоты указывает на возможность как иммунодепрессивного, так и мутагенного эффекта салицилатов. Последний следует особо учитывать при лечении активного ревматизма у беременных. Из особенностей физиологического действия салицилатов важно отметить гипогликемизирующий эффект, позволяющий назначать их больным сахарным диабетом, отсутствие задержки жидкости, прямое стимулирование дыхательного центра и, наконец, понижение наклонности к тромбообразованию в связи с торможением агрегации тромбоцитов и некоторым уменьшением синтеза протромбина под влиянием ацетилсалициловой кислоты.
Фармакокинетика. С целью получения резорбтивного эффекта производные салициловой кислоты, как правило, вводятся в организм перорально, и только хорошо растворимый в воде натрий салицилат в отдельных случаях (острый ревматический эндомиокардит) может вводиться внутривенно.
Всасываемость производных салициловой кислоты в желудочно-кишечном тракте хорошая. Они резорбируются слизистой оболочкой желудка и кишечника в виде недиссоциированной молекул путем пассивной диффузии. В плазме крови салицилаты появляются спустя несколько минут после перорального введения, максимальная концентрация их отмечается через 1—2 ч. Аналогичная закономерность характерна и для мышечной ткани. Высокий уровень салицилатов определяется в коре надпочечников, печени, сердце, легких- низкий — в мозге. Натрий салицилат всасывается быстрее, чем ацетилсалициловая кислота.
На скорость всасывания салицилатов из желудочно-кишечного тракта значительно влияет pH среды: сдвиг pH желудочного содержимого в щелочную сторону существенно уменьшает скорость всасывания.
Всосавшиеся в кровь производные салициловой кислоты образуют с альбуминами сыворотки крови функционально активные комплексы. Образование таких комплексов обеспечивает создание высоких концентраций салицилатов в плазме крови.
Период полураспада производных о-оксибензойной кислоты колеблется от 2,5 до 9 ч (в среднем 5 ч) и определяется индивидуальными особенностями больных.
Выделение салициловой кислоты из организма усиливается при увеличении pH мочи (например, после введения бикарбоната натрия).
Превращения о-оксибензойной кислоты и ее производных в организме, сопровождающиеся преимущественно их инактивацией, сводятся к образованию парных соединений с глицином и глюкуроновой кислотой и гидроксилированию ароматического ядра. В настоящее время известно шесть метаболитов — производных о-оксибензойной кислоты.
Из организма производные о-оксибензойной кислоты выводятся преимущественно почками (80 %) частично в неизмененном виде, частично в виде метаболитов. Остальные 20% разрушаются в тканях, а также выделяются из организма другими путями. В моче производные о-оксибензойной кислоты и их метаболиты обнаруживаются через несколько минут после приема.
Применение. Салицилаты широко применяются в медицине. Больные практически не переносят более 3—4 г ацетилсалициловой кислоты в сутки. Препарат следует назначать только после еды. Иногда аспирин рекомендуют принимать из расчета 0,1 г/кг массы тела до уменьшения основных проявлений острого ревматизма с переходом после этого на поддерживающую дозу 0,075 или 0,05 г/кг массы тела. Нельзя назначать аспирин при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Как и все салицилаты, аспирин нельзя давать со щелочами, так как выделение салицилатов из организма зависит от pH мочи. Чем более высок pH мочи, тем быстрее выделяются салицилаты, их становится меньше в крови, а это вследствие зависимости эффекта действия салицилатов от их концентрации в крови нерационально.
Побочное действие. При лечении АСК ятрогенная патология проявляется в форме различного вида медикаментозных сыпей (полиморфная эритема, скарлатиноподобная эритродермия, узелковые и буллезные сыпи, синдром Лайелла, крапивница, отек Квинке), бронхиальной астмы, цитостатических реакций (тромбоцитопении), анафилактического шока. Описываются аспириновые язвы желудка. Механизм их развития объясняют местно-прижигающим действием сильно уплотненных и плохо распадающихся в желудке таблеток аспирина. Однако при этом следует дифференцировать локальное действие аспирина от проявлений гиперчувствительности к аспирину в виде тромбоцитопенической пурпуры в сочетании с желудочным кровотечением. Больные, получающие ацетилсалициловую кислоту, теряют крови с калом значительно больше, чем в норме (до 3—8 мл в день). Это нельзя объяснить, как было показано некоторыми авторами, действием аспирина как антикоагулянта. Поэтому ацетилсалициловую кислоту следует давать в измельченном виде с водой или с холодным молоком.
В последнее время в литературе описан симптомокомплекс поражения почек в случаях сочетанного применения фенацетина с аспирином и кофеином. Это так называемая  анальгетическая нефропатия, характерными признаками которой являются полиурия при сниженном удельном весе мочи, скорости клубочковой фильтрации и небольшой протеинурии. Характерны частое присоединение вторичной инфекции, почечные колики, гематурия, пиурия, возможно развитие вторичной подагры из-за задержки мочевой кислоты в условиях уменьшенной гломерулярной фильтрации. В основе описанных нарушений лежит кальциноз сосочков почек.
Разнообразны гемопатии при лечении ацетилсалициловой кислотой. У лиц с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы эритроцитов (Г-6-ФД) при лечении возможно развитие острого внутрисосудистого гемолиза и острой почечной недостаточности. Вероятность встречи с такого вида патологией большая, если помнить, что более 100 млн. людей различных рас и национальностей страдает дефицитом Г-6-ФД.