Диуретики при хронической застойной сердечной недостаточности - клиническая фармакология

Диуретики играют огромную роль в лечении больных с хронической застойной недостаточностью кровообращения. Благодаря свойству диуретиков вызывать повышенное выведение натрия и воды из организма представляется реальная возможность активно воздействовать на водноэлектролитные нарушения у таких больных. При недостаточности кровообращения в организме всегда имеется положительный баланс Na+, так как поступление натрия превышает его выведение. При применении диуретиков баланс натрия становится отрицательным, что достигается увеличением экскреции его с мочой. Увеличенная экскреция натрия сопровождается повышенным выделением воды и, следовательно, спадением отеков.
На величину основной характеристики диуретиков (натрий-урез) оказывает влияние целый ряд факторов: свойства диуретика (клеточный механизм действия, локализация действия в нефроне, фармакокинетика), состояние больного (стадия сердечной недостаточности, активность надпочечников, уровень водно-электролитного обмена), методика применения диуретиков.
Клеточная фармакодинамика диуретиков заключается в их. способности избирательно подавлять ряд ферментов, обеспечивающих процесс транспорта натрия через клетку. Фуросемид и этакриновая кислота блокируют систему натриевых насосов, локализующихся в области базальной мембраны клеток канальцевого эпителия, обращенных к около канальцевой жидкости- триамтерен и амилорид снижают проницаемость мембран для пассивного переноса натрия. Альдактон (спиринолактон, верошпирон) также блокирует вхождение натрия через апикальную мембрану клетки, Лекарства, влияющие на пассивный транспорт натрия (триамтерен, амилорид, альдактон), обладают меньшими диуретическими свойствами, чем препараты, блокирующие активный транспорт натрия.
Эффективность действия диуретиков зависит от того, на какой из отделов нефрона они воздействуют. Поэтому различают диуретики, воздействующие: на клубочек, в том числе повышающие скорость и объем клубочковой фильтрации (сердечные гликозиды, ксантиновые производные — эуфиллин и т. д.)- на проксимальный отдел, относящиеся к слабым препаратам (ацетазоламид, мочевина, маннитол)- на восходящую часть петли Генле — «петлевые» диуретики. Среди последних на всем протяжении петли Генле действуют фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, в кортикальном сегменте — тиазидовые (гипотиазид, циклометиазид, политиазид) и нетиазидовые — сульфаниламиды (хлорталидон, клопамид). Некоторые диуретики влияют на дистальный каналец — конкурентные и неконкурентные антагонисты альдостерона (альдактон и канреонат калия, триамтерен и амилорид).
Самым мощным диуретическим эффектом обладают лекарства, действующие на всем протяжении петли Генле (фуросемид, этакриновая кислота, буметанид, пиретанид), где происходит основная реабсорбция натрия. Менее выражен эффект тиазидовых и нетиазидовых диуретиков, оказывающих свое действие лишь на ограниченном участке петли Генле — в кортикальном сегменте.
Наименее эффективны препараты, действующие на извитые канальцы, однако активность этих препаратов можно усилить, сочетая их с другими диуретиками.
В настоящее время осмотические диуретики, ртутные препараты и ингибиторы карбоангидразы (ацетазоламид) редко применяются для фармакотерапии сердечной недостаточности, так как известно довольно большое число более мощных и менее вредных препаратов различного механизма действия.
Тиазидовые препараты нашли широкое распространение при фармакотерапии застойной недостаточности кровообращения и артериальной гипертонии. После применения гипотиазида внутрь в дозе 25— 200 мг/сут у больных сердечной недостаточностью диуретический эффект продолжается около 10—12 ч. Циклометиазид применяется в дозе 0,5—2 мг/сут и действует, как гипотиазид.
В амбулаторной практике наиболее удобен политиазид, с приемом которого в дозе 2—4 мг/сут диуретический эффект растягивается на 48—72 ч, хотя суммарный натрий-урез тот же, что и при приеме гипотиазида.
Отличительным свойством тиазидовых диуретиков является их способность снижать клубочковую фильтрацию.
Близкими по клинико-фармакологическим свойствам к тиазидовой группе являются нетиазидовые сульфаниламидные диуретики: клопамид (бринальдикс) и гигротон (хлорталидон). Эффект действия препаратов зависит от величины клубочковой фильтрации.
Клопамид (бринальдикс) относится к нетиазидовым диуретикам умеренной силы действия, однако он гораздо сильнее гипотиазида.
Оптимальная доза 20—40 мг/сут, после чего через 3—6 ч возникает обильный диурез, длящийся 12—24 ч. При применении клопамида у большинства больных через 1—2 сут наступает гипотензивная реакция, вследствие чего целесообразно его назначать больным с застойной недостаточностью кровообращения и артериальной гипертонией. В качестве диуретика его назначают по 20—40 мг утром при поддерживающей дозе 10—20 мг ежедневно или через день.
Гигротон (оксалидон, хлорталидон) реже применяется для фармакотерапии хронической сердечной недостаточности. Тем не менее развиваемый им диуретический эффект, длящийся 48—72 ч при приеме 50— 200 мг препарата, делает гигротон весьма удобным для амбулаторного применения.
Индапамид относится к сульфаниламидным дериватам. Препарат быстро и полностью реабсорбируется при приеме внутрь, на 80% связывается с белками плазмы и на 20% с эритроцитами. Изменение концентрации препарата в крови носит двухфазный характер: Т1/2а составляет 14 ч, Т1/2в — 24 ч. Препарат активно метаболизируется, и 5% его выделяется с мочой. Активный метаболит индапамида подвержен обратной реабсорбции в кишечнике, вновь связываясь транспортным белком (40%) и эритроцитами. Относится к диуретикам, действующим на проксимальный каналец, его активные метаболиты влияют на тонус гладкомышечных клеток, вызывая соответственно артериолодилатацию. С последней связан гипотензивный эффект препарата, который прямо пропорционален диуретическому (натрий-уретическому) воздействию. В дозе 2,5 мг индапамид оказывает действие в течение трех дней.
«Петлевые» диуретики — фуросемид и этакриновая кислота — являются самыми мощными из существующих препаратов, применяемых в клинике. Они сохраняют выраженный диуретический эффект у больных на всех стадиях недостаточности кровообращения, включая дистрофическую. Как фуросемид, так и этакриновая кислота (урегит, эдикрил) при приеме внутрь дают диуретический эффект у больных со сниженной клубочковой фильтрацией (предполагают непрямое увеличение клубочковой фильтрации), при высоком гиперальдостеронизме, гипонатриемии и гипохлоремии, декомпенсированном метаболическом алкалозе.
В последние годы показано различие в фармакокинетике фуросемида у больных с застойной сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми (табл. 21).
Таблица 21
Фармакокинетика фуросемида у больных с застойной сердечной недостаточностью и здоровых (М + т)

При этом выявлено увеличение периода полувыведения, снижение общего и почечного клиренса, объема распределения при тяжелой сердечной недостаточности. Время достижения максимальной концентрации фуросемида в крови в 1,5 раза больше у декомпенсированных больных, чем у лиц в стадии компенсации. Причем концентрация в крови у последних выше, чем у декомпенсированных пациентов, что подчеркивает необходимость не только мониторирования лечения, но и увеличения дозы препарата.
Фармакодинамика фуросемида (лазикс) и этакриновой кислоты (урегит), применяемых внутрь и внутривенно, несколько различается. Так, фуросемид и этакриновая кислота, введенные внутривенно, снижают давление в легочной артерии и давление наполнения левого желудочка (хотя при этом и происходит потеря миофибриллами ионов калия), вызывают вено- и артериолодилатацию, с чем и связано улучшение сократительной функции сердца.
Фуросемид применяется внутрь в дозе от 10 до 240 мг/сут, причем переносимость его хорошая. Действие начинается через 1 ч и продолжается в течение 4—6 ч. При внутривенном введении эффект проявляется через 10—15 мин и продолжается 2—3 ч.
Этакриновая кислота применяется в дозе 50—200 мг/сут- максимальное действие наступает через 2 ч, продолжается около 4—6 ч- при внутривенной аппликации начало диуретического эффекта отмечается через 15 мин, продолжительность его составляет 2—3 ч.
Этакриновая кислота и фуросемид не являются идентичными препаратами, так как влияют на разные звенья реабсорбции натрия. Поэтому их можно назначать одновременно или последовательно при развитии резистентности к диуретическому эффекту. Метаболизм обоих препаратов значительно изменяется у больных с циррозом печени, застойным гастритом, поносами, при снижении клубочковой фильтрации.
К новым мощным диуретическим препаратам относится буметанид (буринекс), являющийся не сульфаниламидом, а производным метаниламида. Препарат оказывает сильное кратковременное действие, сравнимое с действием фуросемида (1 мг буметанида соответствует 40 мг фуросемида). При внутреннем применении эффект наступает через 2 ч, длится около 4—6 ч, при внутривенном введении препарата диуретическое действие наступает через 15—30 мин и продолжается около 2 ч.
Буметанид быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 90% связывается с протеинами плазмы, на 60% экскретируется с мочой в неизмененном виде и на 40% — с калом в виде конъюгатов. Концентрация буметанида в крови при приеме внутрь — 0,1—0,4 мкг/мл, при внутривенном введении — 0,3 мкг/мл.
Препарат назначают по 1—2 мг внутрь натощак, иногда 2 раза в сутки больным с отечным синдромом. Дозу можно увеличивать. Внутривенно буметанид применяется по тем же показаниям, что и лазикс. Нельзя использовать препарат при анурии, печеночной коме, резких электролитных нарушениях.
Калий-сберегающие диуретики относятся к препаратам, воздействующим на уровне дистальных канальцев. Их фармакодинамика связана с блокадой обмена натрия на ионы калия и водорода, вследствие этого при натрий-урезе происходит задержка калия с развитием гиперкалиемии, ацидоза. Из калий-сберегающих препаратов конкурентные антагонисты альдостерона эффективны при гиперальдостеронизме, а при его отсутствии не вызывают сколько-нибудь заметного натрий-уреза. Триамтерен (птерофен) и амилорид (мидамор) вызывают слабый натрий-урез независимо от содержания и активности альдостерона в организме. Калий-сберегающие диуретики непосредственно влияют на сердечную мышцу, вызывая увеличение сократимости миокарда. Это показано в отношении как триамтерена, так и канреоната калия и альдактона.
При монотерапии триамтерен вызывает диурез через 3 ч в дозе 100—200 мг/сут, эффект длится в течение 18—24 ч, а мидамор — в дозе 10—20 мг, эффект продолжается 12—16 ч. Один триамтерен в дозе 300 мг/сут увеличивает суточный диурез в 1,7, натрий-урез — в 2,8 раза- калий-урез уменьшается в 1,6 раза.
Верошпирон назначается в дозе 150—200 мг/сут, диуретический эффект развивается через 24—72 ч.
Канреонат калия (солдактон) является калиевой солью альдактона и отличается от верошпирона тем, что его можно вводить внутривенно. Так же, как альдактон, он является конкурентным ингибитором альдостерона. Натрийуретического эффекта практически не дает, но приводит к задержке калия в организме и накоплению его в клетках (миокард, скелетная мускулатура и т. д.). Может комбинироваться с другими калий- сберегающими препаратами.
Канреонат калия быстро превращается в организме в альдадиен — структурный аналог спиронолактонов.
Применяется внутривенно при медленной инфузии 200—400 мг в 20 мл 5% раствора глюкозы в течение 6—12 дней под контролем концентрации К+ в крови, так как возможно возникновение гиперкалиемии.
Канреонат калия показан при выраженном отечном синдроме как у больных с застойной недостаточностью кровообращения, так и при других состояниях (цирроз печени, отек мозга, ятрогенная гипокалиемия т. д.).
Для повышения диуретического эффекта, уменьшения потери калия организмом нередко прибегают к комбинации различных диуретических средств с разной направленностью, силой и продолжительностью действия. Среди фиксированных комбинаций наиболее известно сочетание тиазидовых производных с калий-сберегающими препаратами — альдактон (альдактон-сальтуцин) и амилоридом (модуретик).
Показания к применению диуретиков. Считается, что диуретические средства следует назначать больным с недостаточностью кровообращения 2а стадии. Причем хороший эффект наблюдается при приеме тиазидовых и нетиазидовых мочегонных. Фармакотерапию начинают с дозы 50 мг/сут гипотиазида, которая может быть увеличена до 100, 150 и реже 200 мг/сут 1 раз (реже 2 раза) в неделю, принимаемой однократно. Следует подчеркнуть, что увеличение количества мочи после приема диуретиков считается оптимальным при преобладании выделенной жидкости над выпитой в 1,5—2 раза (примерно 1500—2000 мл мочи).

В редких случаях при угрозе развития гипокалиемии или риске ее возникновения, учащении аритмий больным с недостаточностью кровообращения Пд стадии назначают тиазидовые и нетиазидовые сульфаниламиды вместе с калий-сберегающими средствами (табл. 22). При недостаточности кровообращения 2б стадии используются либо тиазидовые препараты в сочетании с калий-сберегающими, либо мощные «петлевые» диуретики. Нередко доза в 40 мг фуросемида или 50 мг этакриновой кислоты вызывает обильный диурез и исчезновение отеков.
Таблица 22
Ориентировочные дозы калий-сберегающих диуретиков при моно- и комбинированной терапии

Однако продолжительное применение одной и той же дозы фуросемида приводит к снижению эффективности, что требует повышения дозы препарата. Фуросемид в больших дозах хорошо переносится больными.
Больным с недостаточностью кровообращения III стадии наиболее целесообразно назначение мощных диуретиков с калий-сберегающими средствами или в резистентных случаях — мощных салуретиков с тиазидовыми калий-сберегающими препаратами. Так, добавление к альдактону-сальтуцину фуросемида приводит к увеличению диуреза в 1,6, натрий- уреза — в 2 раза. Комбинация 80 мг фуросемида с амилоридом ведет к приросту диуреза в 2, натрий-уреза — в 2,5 раза. Сочетание 10 мг амилорида и 100 мг гипотиазида вызывает нарастание диуреза в 2, а натрий-уреза — в 3,5 раза, причем эта доза амилорида обеспечивает минимальные потери калия с мочой.
Наиболее сложным и малоразработанным является вопрос о дозах и частоте приема диуретических средств, так как избыточный диурез может вызвать обезвоживание, гипокалиемию и гипонатриемию, а недостаточный прием диуретиков приводит к неудовлетворительному результату. В этой связи различают активную терапию с исчезновением отеков в сравнительно короткий срок и поддерживающее лечение.
У некоторых больных развивается резистентность к диуретическим средствам, в том числе «мощным», что может быть обусловлено как фармакодинамическим, так и фармакокинетическим взаимодействием (табл. 23).
Таблица 23
Механизм резистентности к «мощным» диуретическим препаратам и способы ее преодоления

Примечание. В/в — внутривенное.
Побочные явления. При правильном применении диуретиков побочные эффекты наблюдаются довольно редко и связаны с непосредственным действием препаратов на электролитный баланс (гипо- или гиперкалиемия) и кислотно-щелочное состояние организма (табл. 24).
Гиперурикемия, вызываемая диуретиками, требует иногда, особенно при необходимости длительной терапии диуретиками, применения так называемых урикозурических средств.

Побочные действия и осложнения при применении диуретиков

Примечание. (+) — наличие, (—) — отсутствие данного явления.