Мочегонные препараты (диуретики) - хзсн, идиопатические миокардиопатии

МОЧЕГОННЫЕ ПРЕПАРАТЫ (ДИУРЕТИКИ) В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ ЗАСТОЙНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
КЛАССИФИКАЦИЯ ДИУРЕТИКОВ (САЛУРЕТИКОВ)
Классификация многочисленных мочегонных средств основывается на учете трех факторов: 1) места их действия в нефроне- 2) механизма клеточного эффекта- 3) максимальной величины экскретируемой фракции натрия-EFNa в % (Наточин Ю. В., 1982- Багров Я. Ю., 1984- Лебедев А. А., 1984).
Соответственно предлагается выделять пять классов диуретиков, применяемых при хронической застойной сердечной недостаточности:

1.  класс — производные ксантина: эуфиллин (аминофилин), в основе их действия лежат улучшение почечной гемодинамики и усиление клубочковой фильтрации, зависящие от угнетения активности фосфодиэстеразы.                                      
2.  класс — ингибиторы карбоангидразы. Они вызывают уменьшение реабсорбции в проксимальном сегменте нефрона, угнетая активность карбоангидразы эти препараты понижают обратное всасывание натрия гидрокарбоната.
3.  класс — диуретики, воздействующие на толстый сегмент восходящего колена петли Генле, где первично угнетается транспорт СГ, а затем понижается реабсорбция Na+. К этому классу относятся диуретики «петли Генле», или «резервные диуретики»: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит), буметанид  и в какой-то мерс — ртутные диуретики, почти вышедшие из употребления.
4.  класс — сульфонамидные диуретики (тиазидовые и нетиазидовые), в основном влияющие на кортикальный разводящий сегмент нефрона (дистальные канальцы).
5.  класс — сберегающие калий диуретики: а) антагонисты альдостерона (спиронолактон, альдактон, верошпирон) действуют в дистальных извитых канальцах и в собирательных трубках, препятствуя связыванию альдостерона с его белковым рецептором в клетке и ингибируя его основные эффекты — реабсорбцию Na+ и секрецию К+- б) амилорид (модуретик), триамтерен (дирении, птерофен) оба препарата обладают большим сродством к Ыа+-каналам клеточной мембраны и инактивируют их со стороны просвета канальцев. Это понижает реабсорбцию Na+ и секрецию К+. Итак, по относительной силе (EFNa) салуретики распределяются следуюшим образом: 1) наиболее сильные натрийуретики — диуретики «петли Генле»- 2) натрийуретики средней силы — гипотиазид, циклопентиазид и т. д., клопамид (бринальдикс), гигротон (хлорталидон)- 3) слабые натрийдиуретики — все остальные препараты, но консервируют калий только диуретики V класса.

Клиницисту не менее важны сведения о дозировках диуретиков, о времени, когда начинается их действие, о длительности диуретического (натритретического) эффекта (табл. 20).

Таблица 20
Дневные дозы диуретиков, начало и длительность их диуретического эффекта

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИУРЕТИКОВ
РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ
Тиазидовые диуретики (хлоротиазид). Они были введены в медицинскую практику в 1956 г.- через два года появился дихлоротиазид, или гипотиазид, который оказался в 20 раз эффективнее своего предшественника. В последующем число тиазидовых диуретиков заметно возросло- были синтезированы близкие к тиазидам вещества нетиазидового ряда (бринальдикс, хлорталидон).

Что касается наиболее распространенного препарата гипотиазида, то после его приема максимум диуреза приходится на 6—8-й час после приема препарата- среднесуточное выделение Na+ с мочой повышается в 2—3 раза, а мочи — в 1,5—2 раза. Как подчеркивает А. А. Лебедев (1984), при дозе гипотиазида 100 мг происходит пропорциональное возрастание натрий- и калийуреза. Более избирательный натрийурез с относительно меньшим калийурезом достигается при меньших дозах гипотиазида (12,5—25 мг в день). Под влиянием тиазидовых диуретиков может повышаться и выделение ионов Mg**, что ведет к гипомагнезиемии. Значительная экскреция ионов К+, С1-, Н+ способствует возникновению гипокалиемии, гипо-хлоремии и метаболического алкалоза (прирост концентрации гидрокарбоната в плазме). Возможно также сочетание гипокалиемии и ацидоза. В этом случае отмечается больший дефицит калия в организме больного, чем при сочетании гипокалиемии с алкалозом. Напомним, что даже в условиях выраженной гипокалигистии уровень К+ в плазме может оставаться нормальным, как это, например, бывает при диабетическом кетоацидозе. Длительное применение тиазидовых диуретиков иногда способствует развитию гипонатриемии, к чему более склонны люди пожилого возраста (см. ниже).
Гипотиазиду и его аналогам присущ диабетогенный эффект: понижается толерантность к глюкозе и появляется гипергликемия. Такие реакции более отчетливо выражены у больных с латентной, или начинающейся, формой сахарного диабета. Следовательно, если ХЗСН развивается у больного сахарным диабетом, систематическое лечение диуретиками грозит более глубокими нарушениями углеводного обмена.
Другим побочным эффектом применения тиазидовых диуретиков бывает гиперурикемия, хотя острые подагрические кризы встречаются у больных не часто. Диуретикам этого класса свойственно и атерогенное действие, о чем не следует забывать при лечении недостаточности сердца у больных ИБС и гипертонической болезнью. Наконец, тиазидовые диуретики и родственные им препараты не показаны больным, у которых клубочковая фильтрация менее 30 мл/мин.

Бринальдикс (клопамид) — наличие в его структуре сульфаниламидной группы сближает этот препарат с тиазидовыми диуретиками, хотя он, строго говоря, не относится к бензотиадизинам. Главная особенность этого препарата — длительное диуретическое действие (18—24 ч) без форсированного диуреза. По Na-уретической активности он схож с гипотиазидом: К-урез, возможно, несколько ниже, но тоже значителен.
Хлорталидон (гигротон) — диуретик длительного, постепенного действия, что, как и в случае с бринальдиксом, удобно в клинической работе. Остальные эффекты этого препарата близки к диуретикам тиазидового ряда.
Метозалон — создание этого диуретика породило надежды на то, что он будет лишен диабетогенного действия, но эти надежды не оправдались- потери К+, вызываемые метозалоном, тоже немалые.

Диуретики петли Генле («петлевые» диуретики).

Три препарата, которые входят в эту группу: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит) и буметанид, объединяют общий механизм действия и место активности в нсфроне: все они ингибируют котранспорт Na/K/2C1 в толстом восходящем отделе петли Генле («разводящий почечный сегмент»). Ингибирование активного хлоридного транспорта в этом отделе является первичным эффектом этих диуретиков, Na-транспорт рассматривается как вторичное явление, он осуществляется пассивно по электрохимическому градиенту. Тем самым обеспечивается более значительный диурез, чем при ингибировании других сегментов нефрона. Действительно, все три препарата, несмотря на различия в химической структуре, вызывают обильный натрийурез и несколько меньший диурез. Хлорурез тоже высок, калийурез возрастает в 2—5 раз по сравнению с исходным, что может приводить к гипокалигистии и гипокалиемии. Уменьшение количества хлоридов сопровождается развитием гипохлоремии и метаболического алкалоза.
Возникающее в результате выделения большого количества мочи уменьшение ОЦП и ОВЖ стимулирует выработку АДГ: задержка воды способствует появлению гипонатриемии от разведения.
Диуретики петли Генле понижают толерантность к глюкозе и, следовательно, обладают диабетогенным действием, они же особенно этакриновая кислота, задерживают выделение мочевой кислоты (гиперурикемия). Фуросемид, с отличие от гипотиазида и урегита, по-видимому. способен тормозить процессы гемокоагуляции.
Препараты показаны больным с хронической почечной недостаточностью, дозы фуросемида в этих случаях могут быть большими.
Диуретики резерва сами по себе или в сочетании с другими мочегонными средствами широко используются для лечения больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, а также при таком осложнении, как отек легких.
Систематически назначая больным фуросемид или урегит, не следует забывать о некоторых их токсических эффектах, в частности о способности этих веществ вызывать временное, преходящее или же необратимое, постоянное понижение слуха. Временная глухота иногда наступает даже после однократного внутривенного введения урегита. Не следует сочетать антибиотики аминогликозидной группы с урегитом или фуросемидом, поскольку их общее ототоксическос действие усиливается. Наконец, нельзя игнорировать известные факты, указывающие на то, что внутривенно введенный фуросемид (лазикс) даже в небольшой дозе (порядка 20 мг) может тормозить АВ узловое проведение (удлинение интервалов А—Н Гис-электрограммы и Р—Q на ЭКГ), что более резко проявляется у больных с исходными нарушениями проводимости в АВ узле.

Ингибиторы карбоангидразы.

Диуретики этого класса мало используются при хронической застойной сердечной недостаточности, хотя их значение для развития почечной фармакологии было весьма большим (Лебедев А. А., 1984). Мочеотделение под их воздействием возрастает незначительно- характерной особенностью диуреза является заметное увеличение экскреции Na+ и НСО-3 без эквивалентного хлоруреза. В результате развивается метаболический ацидоз, а моча становится щелочной. Калийурез тоже значительный. Развивающийся ацидоз сам по себе ингибирует (устраняет) действие препаратов (диакарб, диамокс) через 3—6 дней их приема больным. Диакарб и его аналоги облегчают одышку у ряда больных. Мы назначаем его в основном больным с легочно-сердечной недостаточностью, эмфиземой легких,
гиперкапнией. Этот препарат можно использовать и у лиц с метаболическим алкалозом для выравнивания кислотно-основного равновесия, в частности у больных, систематически принимающих диуретики петли Генле. В больших дозах ингибиторы карбоангидразы могут вызывать сонливость, а также понижать содержание йода в щитовидной железе.

Диуретики, сберегающие калий.

Родоначальником этой группы препаратов, которым присуща уникальная способность тормозить почечную секрецию К+, был ингибитор альдостерона спиронолактон (альдактон А, верошпирон), его создание относится к 1960 г. В последующем (1961 г.) появились триамтерен (птерофен, дирений) и амилорид, не имеющие стероидной структуры и не являющиеся антагонистами альдостерона.
Как уже упоминалось, все три препарата — слабые натрий- и гидруретики, но заметно понижают выделение К+ с мочой. Б. А. Сидоренко и соавт. (1978) отмечали достоверное повышение содержания калия у больных после двухнедельного приема амилорида.
Верошпирон прежде всего показан больным со вторичным альдостеронизмом, в частности при правосторонней (двухсторонней) застойной сердечной недостаточности с образованием асцита и анасарки, а также — при циррозах печени. Препарат противодействует эффектам альдостерона на уровне дистальных почечных канальцев. Допускается также возможность прямого торможения секреции альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечников. Надо учитывать, что и гепарин оказывает антиальдостероновый эффект.
Назначение больным c хронической застойной сердечной недостаточностью ПБ-3 стадии верошпирона в дозах 100—150 мг в день (в три приема) в качестве фоновой терапии с добавлением через определенные интервалы более сильного салуретика приводит нередко к заметному возрастанию диуреза, схождению отеков и стабилизации кровообращения. В отличие от многих других диуретиков, спиронолактон не вызывает нарушений углеводного обмена и поэтому не противопоказан больным с сахарным диабетом. Но его не следует принимать при мочекислом диатезе: уровень мочевой кислоты повышается, иногда развивается подагра, осложняющаяся мочекаменной болезнью и интерстициальным нефритом.
Верошпирон, триамтерен, амилорид противопоказаны больным с почечной недостаточностью при анурии и гиперкалиемии. Прием этих веществ не следует  сочетать с введением препаратов калия , а также с ингибиторами АПФ. Верошпирон не должен назначаться больным с язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки (кровотечение!), холестазом в печени- в сочетании с СГ верошпирон может вызывать (усиливать) гинекомастию у мужчин- этот препарат бывает причиной мужской импотенции. Иногда при длительном приеме верошпирона у больных появляются сонливость, головные боли, атаксия, тошнота, рвота, поносы.
В отличие от верошпирона, триамтерен сохраняет свою эффективность и у лиц с низкой концентрацией альдостерона в крови и проявляет добавочное действие по отношению к спиронолактону, хотя натрийуретический и гидруретический эффекты триамтерена выражены еще слабее, чем у спиронолактона (Виноградов А. В., 1969, 1974). Препарат хорошо переносится больными, его обычно назначают в легких стадиях хронической застойной сердечной недостаточности для поддерживающего лечения и уменьшения потерь калия вместе с другим диуретиком (гипотиазид — триампур и т. д.). Суточные дозы триамтерена от 50 до 300 мг делят на два приема, максимум диуреза приходится на 8-й час после приема препарата.
Амилорид тоже в основном назначают больным в комбинации с более сильным салуретиком (гипотиазид, фуросемид и др.). Больные лучше переносят сочетания салуретиков с калий-задерживающими препаратами, чем с препаратами калия. Амилорид особенно показан при выраженном дефиците калия: 5 мг этого препарата восполняют больше калия, чем прием внутрь 3 г калия хлорида.

Ртутные диуретики.

Препараты ртути (каломель) применяли в качестве мочегонных средств еще в клинике С. П. Боткина. Синтезированные в 20-х годах нашего века органические соединения ртути широко использовались в клинике до момента создания бензотиадизинов. В настоящее время они свое значение утратили и применяются крайне редко. Эти препараты {меркузал, новурит) действуют в кислой среде после соответствующей предварительной подготовки больного (3—4 дня прием аммония хлорида внутрь или в свечах по 3—4 г в день либо ацетозолам ид по 50 мг 3 раза в день с отменой за 2 дня до введения ртутного мочегонного).
Действие ртутных диуретиков определяется связыванием иона ртути с SH-группами ферментом главным образом в восходящем отделе петли Генле (Мерлон А. К. и др., 1970). Их диуретический эффект значителен, почти такой же, как и у диуретиков резерва. Максимум диуреза отмечается через 3-6 ч после инъекции новурита.
Главным достоинством препаратов этого класса является сравнительно слабый калийурез при отчетливом хлорурезе (ингибирование транспорта СГ в «разводящем сегменте» нефрона). Следовательно, при гипокалиемии можно продолжить введение ртутных диуретиков (!), позаботившись о восполнении концентрации хлоридов, что устраняет гипохлорсмический алкалоз. Ртутные диуретики сошли со сцены из-за присущего им нефротоксического действия (протеинурия и т. д.), они также могут вызывать стоматиты, слюнотечение, лихорадку, аритмии сердца, повышают свертываемость крови.