Симпатомиметические амины - хзсн, идиопатические миокардиопатии

НЕГЛИКОЗИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ С ПОЛОЖИТЕЛЬНЫМ ИНОТРОПНЫМ ДЕЙСТВИЕМ
Естественное желание усилить сократительную функцию левого желудочка у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью постоянно стимулируется более 200-летним опытом успешного применения сердечных гликозидов. Синтезированные для этой цели негликозидные препараты с положительным инотропным действием оказались в основном эффективными в случаях острой сердечной недостаточности и могут использоваться при хронической застойной сердечной недостаточности лишь кратковременно при се обострениях.
К числу таких препаратов относят: 1)симпатомиметические амины (катехоламины и их аналоги)- 2) ингибиторы фосфодиэсгеразы III- 3) вещества, повышающие чувствительность сократительных элементов кардиомиоцитов к кальцию. Хотя изложение методов лечения острой сердечной недостаточности не входит в нашу задачу, мы считаем необходимым представить обобщенную характеристику этих препаратов и того места, которое они могут занять в лечебном комплексе при хронической застойной сердечной недостаточности.

СИМПАТОМИМЕТИЧЕСКИЕ АМИНЫ И ИХ АНАЛОГИ

Среди них следует назвать допамин, добутамин, допексамин, норадреналин и изопропилнорадреналин. Каждому из них присущ ведущий гемодинамический эффект, который следует учитывать

 при выборе препарата. Веществам этого класса свойствен короткий полупериод выведения (от 2 до 3 мин), их устойчивая концентрация в плазме достигается между 10 и 15 мин после начала непрерывного внутривенного вливания. Это обстоятельство, во-первых, предопределяет быстрый, хотя и кратковременный, ответ сердечно-сосудистой системы на препарат- во-вторых, означает, что если и возникают нежелательные эффекты, то они обычно исчезают в течение 10—15 мин после окончания вливания или снижения его скорости, которую регулируют дозатором или специальным инфузионным насосом.
Допамин (дофамин) — эндогенный катехоламин, предшественник в биосинтезе норадреналина, рассматривается как препарат выбора для больных, у которых отчетливое понижение АД, МО сердца и перфузии крови на периферии сочетается с повышением ОЦП (ОЦК), ЦВД и давления наполнения в левом желудочке. С такой ситуацией врач встречается у больных острым инфарктом миокарда, у хирургических больных (особенно у оперированных на сердце), у больных, у которых резкое понижение АД связано с септическим шоком, повреждением ЦНС и рядом других состояний, сопровождающихся как генерализованным расширением резистивных сосудов, так и застоем крови в легких.
Вливание допамина начинают с низких доз (0,5—2 мкг/кг/мин), при которых этот препарат, воздействуя на допаминергичсские рецепторы (ДАО гладкомышечных клеток почечного (преимущественно в коре почек), мезентериального, коронарного и церебрального сосудистого русла, стимулирует адснилатциклазу, повышает внутриклеточное содержание цАМФ и тем самым расширяет эти сосуды, в частности вызывает весьма желательное усиление натрий- и гидруреза. При увеличении скорости вливания допамина (2— 5 мкг/кг/мин) уже отчетливо проявляется его положительный инотропный эффект (через в1-адренорецепторы миокарда), что способствует заметному возрастанию dp/dt в левом желудочке (до +58%) и умеренному увеличению УО сердца при небольшом учащении сердечной деятельности. В этих же низких дозах допамин обеспечивает снижение сопротивления в коронарных артериях и, следовательно, усиление коронарного кровотока. В больших дозах (6—10 мкг/кг/мин) препарат вызывает сужение резистивных сосудов (через а1-а2-адренорецепторы и серотонин-чувствительные рецепторы) с подъемом OПC и АД, синусовой тахикардией, иногда с тахиаритмией и ухудшением коронарного кровотока. Наконец, в таких дозах, как 12—1 5 мкг/кг/мин допамин стимулирует выраженные периферические сосудистые спазмы (бледные холодные конечности) при сохранении центрального кровообращения.

Последние реакции отражают избыточность дозировки и служат сигналом к ее уменьшению. С другой стороны, неспособность допамина повысить АД до относительно приемлемого в острой ситуации уровня (> 80 мм для систолического и > 60 мм рт. ст. для диастолического давления) — при большом давлении наполнения левого желудочка (>18 мм рт. ст.) — надо рассматривать как сигнал для добавления в лечебную схему добутамина (при низком МО сердца) или более сильного вазопрессора норадреналина (при очень низком ОПС).
У некоторых из этих больных восстановление кровообращения достигается только с помощью внутриаортальной баллонной контрпульсации.
Заканчивая характеристику основных свойств допамина, следует упомянуть о синтетических препаратах — его аналогах, которые используются для лечения больных с хронической застойной сердечной недостаточностью.
Леводопа — препарат, который после приема внутрь гидролизуется в допамин. Его принимают в значительных дозах, вызывающих часто побочные реакции со стороны ЦНС (тошнота, рвота и др.).
Фенолдопан оказывает высокоизбирательное воздействие на допаминовые (ДАО рецепторы без влияния на а- и в-адренорецепторы. После приема внутрь он сильнее допамина понижает почечно-сосудистое сопротивление, усиливает почечный кровоток, натрий- и гидрурез. Поэтому фенолдопан может послужить дополнением к диуретикам при хронической застойной сердечной недостаточности. Препарат понижает ОПС и повышает УО сердца (Francis G. et al., 1988).
Еще более эффективным оказался другой аналог допамина — ибопамин, который после приема внутрь превращается в активный метаболит — эпинин. Проведенное в 90-х годах изучение ибопамина в ряде немецких клиник показало, что он может, в отличие от допамина, с успехом применяться у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, даже при се тяжелых формах.
В дозах 100 мг 3 paза в день препарат способствует увеличению УО (МО) сердца (без изменении частоты сердечных сокращений), возрастанию натрия, диуреза, уменьшению отеков. У больных повышается переносимость физических нагрузок и снижается класс недостаточности сердца по NYHA. Ибопамин усиливает действие диуретиков: он оказался особенно полезным при подготовке больных к кардиохирургическим операциям, включая пересадку сердца. Побочные эффекты ибопамина незначительны (KJeber F., 1991).
Разумеется, перспективы широкого использования новых дериватов допамина еще ждут дополнительной клинической проверки.
Добутамин гидрохлорид (добутрекс) — синтетический катехоламин, обладающий отчетливым положительным инотропным и хронотропным действием (стимуляция |в1- и в2-адренорсцспторов сердца). Его назначают главным образом больным с легкой или умеренной артериальной гипотензией, имеющим явные проявления сократительной слабости сердца и гипоперфузии тканей, что можно наблюдать при инфаркте миокарда, хронической ИБС, кардиомиопатиях, миокардитах, у лиц, подвергшихся операции аортокоронарного шунтирования или другим операциям на сердце, при кардиоплегии. Добутамин используют также для противодействия кардиодепрессивному эффекту p-адреноблокаторов и т. д. Помимо усилений сокращений сердца, добутамин в малых дозах слегка понижает ОПС (расширение артериол), улучшает функцию аортальной компрессионной камеры (снижение эластического сопротивления), способствует некоторому повышению венозного возврата к сердцу, но мало влияет на почечный кровоток (неактивен по отношению к ДА1- и ДА2-рецепторам). Положительный хронотропный эффект добутамина тоже невелик.
Внутривенные вливания препарата обычно проводят со скоростью больше 4 мкг/кг/мин (до 10 мкг/кг/мин). Надо отметить, что при таких дозировках ряду авторов удавалось получить благоприятный гемодинамический эффект и у больных дилатационной кардиомиопатией, лечившихся внутривенными вливаниями добутамина от 2—3 дней до недель или даже месяцев (Unverfeth D. et al., 1980- Krell M. et al., 1986). У больных ИБС, осложнившейся ХЗСН, добутамин вызывал увеличение СИ в среднем на 54% (Bendersky R. et al., 1981).
Если у больного с достаточно большим притоком и давлением наполнения левого желудочка ( 18 мм рт. ст.) добутамин не обеспечивает нужного увеличения МО сердца и подъема АД, к добутамину добавляют допамин или норадреналин. Сочетание двух таких препаратов позволяет нередко добиться необходимого результата (следить за возможными нарушениями сердечного ритма!).
Допексамин гидрохлорид (допакард) — сравнительно новый синтетический аналог допамина, вводимый парэнтерально и вызывающий различные эффекты, которые, по-видимому, дают ему некоторые преимущества по сравнению с допамином и добутамином. Препарат стимулирует в2-адреноре-цепторы, а также допаминергические сосудистые (ДАО и частично пресинаптические (ДА2) рецепторы, не оказывая влияния на в1-адренорецепторы миокарда и а-адренорецепторы сосудов, то есть не вызывая их сужение. В результате повышается частота сердечных сокращений, УО и МО возрастают как за счет прямого положительного ино-хронотропного эффектов (воздействие на в1-адренорецепторы, плотность которых относительно в1 возрастает при недостаточности сердца), так и вследствие снижения постнагрузки. Последнее — результат влияния допексамина на в2-сосудистые адренорецепторы. К тому же активация ДА2-рецепторов тормозит эндогенное поглощение катехоламинов, что способствует временному повышению концентрации в плазме норадреналина, усиливающего сократительную силу миокарда. Допексамин заметно улучшает кровоснабжение скелетной мускулатуры, то есть повышает физическую активность больных.
Начальная доза препарата 0,5—1—2 мкг/кг/мин- ее удваивают через 15-минутные интервалы, доводя до 4—6 мкг/кг/мин. УО сердца возрастает в среднем на 60%, частота синусового ритма увеличивается на 15%, пик МО приходится на 3-й час от начала лечения, ОПС понижается. Препарат, в отличие от допамина, не усиливает склонности к аритмиям в ишемическом миокарде.
Итак, можно сделать заключение, что симпатомиметические препараты расширяют терапевтические возможности ургентной клиники. Они, в особенности добутамин, удобны для кратковременной поддержки сократительной функции миокарда, им свойственны предсказуемые эффекты, которые зависят от повышения дозы. Вместе с тем, нельзя не учитывать, что катехоламины и их аналоги могут вызывать ряд нежелательных реакций, и частности, выраженную синусовую тахикардию, аритмии, сужение сосудов, артериальную гипертензию. Кроме того, эти препараты в большинстве случаев утрачивают свою эффективность при длительном применении у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью. Привлекает внимание ряд новых перспективных препаратов, в частности ибопамин.