Сердечные гликозиды - хзсн, идиопатические миокардиопатии

УСИЛЕНИЕ СОКРАТИТЕЛЬНЫХ СВОЙСТВ МИОКАРДА-
УЛУЧШЕНИЕ ЕГО СИСТОЛИЧЕСКОЙ И ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ
ФУНКЦИЙ
СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ
Мы уже упоминали, что открытие William&rsquo-oм Withering`oм (1741—1799) кардиотропных и мочегонных свойств наперстянки рассматривается как первостепенное событие в истории медицины. Известному клиницисту Б. Наунину принадлежит высказывание, смысл которого состоит в том, что если бы не было наперстянки, то не стоило бы быть врачом. Н. Н. Савицкий (1974) считал, что описание лечебных свойств наперстянки позволительно приравнивать к созданию пенициллина.
Свое название наперстяночная, или наперсточная (по выражению С. П. Боткина, 1887), трава получила от латинского слова «digitus» (палец) или, скорее, — «digitabuluni» (наперсток), использованного ботаником Леонардом Фуксом (1542) для обозначения этого растения (ввиду их внешнего сходства).
Заслуга Уитеринга прежде всего состоит в том, что он после десятилетнего изучения наперстянки (foxglove) показал, что она активна только для устранения отеков сердечного происхождения. Результаты своих наблюдений этот английский врач и физиолог изложил в теперь уже признанной классической монографии «Ал account of the foxglove, and some of its medical uses: with practical remarks of dropsy, and other diseases» (London, 1785). («Объяснение действия наперстянки и некоторые способы се применения в медицине: с практическими замечаниями по поводу водянки и других болезней»)
У. Уитеринг разработал методику лечебного применения настоя из листьев наперстянки, установил ее дозировку, показания и противопоказания к назначению сердечным больным, описал синдром дигиталисной интоксикации. Все эти рекомендации в основном сохранили свое значение и для нашего времени. В России о монографии Уитеринга узнали уже через 8 лет после се издания, когда С. Л. Рейх (1793) представил в Медицинскую коллегию сообщение о применении наперстянки у 5 больных (цитировано по Н. Ф. Крамчанинову и соавт., 1965).
Как подчеркивают В. В. Гапура, А. Н. Кудрин (1983), вторым крупнейшим событием в истории изучения сердечных гликозидов (СГ) было открытие в 1864 г. Е. В. Пеликаном кардиотропного действия строфантина. Правда, строфантинотсрапия вошла в клиническую практику значительно позже — в начале XX века, благодаря трудам A. Fracnkcl (1906) и Н. Д. Стражеско (1910), изложившего свои клинические наблюдения в монографии «Строфантин как сердечное средство».
Путь внедрения сердечных гликозидов в терапевтическую клинику был не столь уж гладким. Противодействуя распростра-нявшемуся скептицизму по отношению к этим препаратам, С. П. Боткин и его сотрудники одновременно вели активный поиск новых растительных средств, действовавших подобно наперстянке. Так, Н. А. Бубнов изучал горицвет весенний в лаборатории при клинике С. П. Боткина, которой руководил И. П. Павлов. Н. Я. Чистович в той же лаборатории исследовал на сердечно-легочном препарате свойства морозника. И. II. Богоявленский подверг анализу эффективность майского ландыша.

Поиски растений, содержащих СГ, продолжались и в последующих десятилетиях. В клинике Н. Н. Савицкого автору этих строк, по предложению академика Е. Н. Павловского, была поручена проверка кардиотропной активности туркестанского адониса, произраставшего в Гиссарских горах. Он оказался заметно активнее весеннего адониса и по своему действию приближался к строфантину. В той же клинике глубокий анализ действия сердечных гликозидов осуществил С. Е. Попов, обративший особое внимание на менее изученные тогда периферические сосудистые (вены) эффекты этих веществ.
К настоящему времени СГ найдены во многих растениях- известны более 200 дигиталисных соединений. Важные же для терапевтического применения количественные параметры этих препаратов установлены примерно лишь для 15—20 гликозидов естественного (растительного) происхождения. Достигнуты несомненные успехи в получении полусинтетических производных сердечных гликозидов, обладающих некоторыми преимуществами.
Поскольку в нашей литературе в 70—80-х годах были опубликованы весьма содержательные клинико-фарма-кологические монографии о СГ (Меерсон Ф. 3., Пшенникова М. Г. и др., 1968- Вотчал Б. Е., Слуцкий М. Е., 1973- Савицкий Н. Н., 1974- Гапура В. В., Кудрин А. Н., 1983), мы считаем возможным ограничиться в этой главе описанием лишь наиболее важных сведений об этих препаратах, а также представить некоторые новые данные и трактовки в связи с продолжающейся дискуссией о применении сердечных гликозидов.

СТРУКТУРА СГ И ИХ ИСТОЧНИКИ

Раскрытие строения сердечных гликозидов, прежде всего дигитоксина и ги-токсина, было осуществлено между 1920—1935 годами усилиями многих исследователей (Windaus, 1928- Stoll А., 1934).
Название «дигиталис» относится ко множеству различных стероидов, обладающих способностью усиливать сокращения сердца и вызывать характерные электрофизиологические эффекты. Таким образом, термины «дигиталис» и «сердечные гликозиды» используются в одинаковом смысле: это кардиоактивные стероиды, соединенные с одним или несколькими моносахаридами. Стероидная группировка представлена циклопентаногидро-фенантреновым кольцом, содержащим 23

атома углерода. Кардиотонические свойства сердечных гликозидов стоят в тесной зависимости от наличия при 17-м атоме углерода ненасыщенного лактового кольца (обе эти структуры получили название генина, или аглюкона). При третьем атоме углерода ОН-группа связана с одной молекулой моносахарида, которая, в свою очередь, соединяется с цепочкой из 1—3 моносахаридов. Эти остатки моносахаридов определяют различия во всасываемости л в других фармакокинетических свойствах сердечных гликозидов.
Главные (первичные) СГ, выделяемые из шерстистой наперстянки (Digitalis Janata), — это ланатозиды А, В, С, из которых наиболее важен ланатозид С. Ланатозиды служат источником вторичных гликозидов, содержащих уменьшенное число моносахаридов. Так. ланатозиды содержат четыре моносахарида (2 дигитоксозы, 1 ацетилдигитоксозу и 1 глюкозу), а вторичный гликозид из ланатозида А — дигитоксин, вторичный гликозид из ланатозида В — гитоксин- вторичный гликозид из ланатозида С — дигоксин — содержит только три моносахарида, соединенных со стероидным скелетом (рис. 20).

Рис. 20. Химическая структура сердечных гликозидов (схема).

В отличие от сердечных гликозидов подкласса дигиталиса, гликозиды подкласс-t строфантина имеют при 10 атоме углерода вместо СНз-группы группу альдегида. В качестве моносахаридов они содержат: рамнозу (конваллотоксин), зимарозу и глюкозу (к-строфантин). Несколько отличается от них Оуабаин. или g-строфантин, у которого при углеродных атомах 1, 3, 5. 11, 14, 19 находятся ОН-группы. Моносахарид здесь рамноза. Имеются особенности и в структуре просцилларидина, отличающегося по некоторым элементам от строфантиновых и дигиталисных гликозидов- моносахарид представлен в нем тоже рамнозой.
В табл. 12 названы растения, из которых в наше время с помощью различных растворителей, хроматографии и других приемов выделяют С Г, предстающие в конце концов в чистой кристаллической форме, позволяющей осуществлять их точное дозирование в клинике.
Таблица 12
Важнейшие растения и выделяемые из них СГ

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
СЕРДЕЧНЫХ ГЛИК03ИД0В
По механизму непосредственного воздействия на миокард все сердечные гликозиды одинаковы и поэтому взаимозаменяемы. Положительный инотропный эффект этих веществ связывают с их стероидной структурой. Согласно теории К. Repkc и соавт. (1964) К+-зависимая транспортная АТФаза, находящаяся на наружной поверхности мембраны кардиомиоцитов, служит фармакологическим рецептором для сердечных гликозидов, которые тормозят активность этого фермента и тем самым затрудняют выход из клетки ионов Na , осуществляемый в обмен на ионы К+. Повышение содержания внутриклеточного Na+ способствует, в свою очередь, возрастанию в клетке концентрации Са, что и обеспечивает усиление сократительности миокарда.
Существует несколько объяснений последнему факту. Согласно старой гипотезе, избыток внутриклеточных ионов Na+ стимулирует ионизирование Са++, связанного в кардиомиоцитах с фосфолипидами.
С другой, более современной, точки зрения увеличенное содержание Са++ в кардиомиоцитах, вызываемое СГ, связано с активацией Na-Ca-обменного механизма, с помощью которого накопившийся внутриклеточный Na+ обменивается на внеклеточный Са++ (3Na+ —> Са++). Выдвигается также новая гипотеза, согласно которой дигиталис способен усиливать входящий в клетки Са-ток через Са-каналы мембраны (1са)- при этом допускается, что ингибирование Na+-K -насоса сарколеммы служит сигналом для механизма, усиливающего Са (Marlsan Е., Tsien R., 1982).
Ионы К+ in vitro оказывают антагонистическое воздействие сердечных гликозидов, поскольку они способствуют отделению стероидной части дигиталиса от его фармакологического рецептора. В клинических условиях повышение внеклеточной концентрации К тоже ослабляет положительный инотропный эффект сердечных гликозидов. Правда, это происходит тогда, когда концентрация К+ в плазме превышает 7,5 мэкв/л (Савицкий Н. Н., Блинова Т. Н., 1970). Данное обстоятельство имеет большое практическое значение: повышая концентрацию К+ в плазме (на 0,5—1,5 мэкв/л) можно устранить (предотвратить) дигиталисную интоксикацию, не ослабляя воздействия СГ на сократительность миокарда.
Высказывается мнение, что генетически обусловленные различии в строении дигиталисных мембранных рецепторов (АТФаза) кардиомиоцитов бывают причиной индивидуальной чувствительности к СГ сердца у разных больных, что выражено весьма отчетливо. У мужчин и женщин, по-видимому, нет различий в чувствительности к СГ.
ЭЛЕКТРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ
Они могут быть прямыми и опосредованными через блуждающий нерв (ацетилхолин). СГ тормозят автоматизм (скорость спонтанной диастолической деполяризации) клеток СА узла, укорачивают продолжительность ПД сократительных клеток предсердий и желудочков (ускорение выхода из них К +) и соответственно укорачивают ЭРП этих клеток. В АВ узле и в клетках Пуркинье ЭРП под воздействием СГ удлиняется. Скорость проведения импульса в предсердиях, АВ узле, желудочках и в системе Пуркинье СГ замедляют.

ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТЫ СГ

Что дигиталис (СГ) может вызывать отчетливое улучшение кровообращения и состояния больных c хронической застойной сердечной недостаточностью — хорошо известный факт. Он отражает более глубинные изменения кардиогемодинамики, происходящие под воздействием СГ: понижение среднего предсердного давления и желудочкового КДД, повышение УО (МО) сердца. Все это результат усиления сократительности сердечной мышцы, то есть силы и скорости сокращений миокарда. Сила сокращения была измерена непосредственно у человека во время хирургических операций. Скорость сокращения определяли по быстроте возрастания внутрижелудочкового давления. Усиление сократительности приводит к более полному опорожнению желудочков, уменьшению венозного застоя и снижению ЦВД. Все эти реакции «покрывают» большую часть дигиталисного действия, но общий эффект СГ более сложен.
Помимо центрального, кардиального действия, существуют и независимые периферические эффекты дигиталиса в венозном русле, приводящие к веноконстрикции (Попов С. Е., 1957- Braumvald E., 1987). Несмотря на такое повышение периферического венозного тонуса, у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, в отличие от здоровых людей, приток крови к сердцу под воздействием СГ не возрастает, а понижается, что, в общем, способствует уменьшению преднагрузки. В экспериментах на собаках было найдено объяснение этому факту: сужение печеночных вен задерживает кровь в портальной системе с повышением портального давления.
Большое значение для понимания сердечно-сосудистых эффектов СГ имело открытие их способности восстанавливать барорецепторный рефлекс, играющий важнейшую регулирующую роль при хронической застойной сердечной недостаточности.
Дигиталис ингибирует почечную реабсорбцию Na , однако этот ренальный эффект дигиталиса в количественном отношении, по-видимому, не достигает терапевтического уровня. СГ усиливают диурез прежде всего за счет улучшения сердечной деятельности и только, во-вторых, за счет непосредственного влияния на почку.
Наконец, следует отметить, что дигитализация сопровождается сужением артериол и повышением ОПС. Такой эффект легче демонстрируется у здоровых людей, чем у декомпенсированных больных, у которых сама по себе недостаточность кровообращения сочетается с повышением ОПС (в ответ на уменьшение МО сердца). Правда, когда дигиталис ликвидирует отеки, стимулов к сужению артериол становится меньше, общий эффект состоит в расширении артериол, несмотря на прямое сосудосуживающее действие дигиталиса.
В заключение подчеркнем, что усиление сократительности миокарда зависит от дозы: с ее увеличением, конечно в терапевтических пределах, постепенно усиливается и сократительность сердечной мышцы.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА СГ
Если все СГ оказывают однотипное воздействие на миокард, то начало, степень и длительность этого эффекта у них отнюдь не одинаковы. Это определяется такими их качествами, как быстрота всасывания, биодоступность, прочность связи с белками миокарда, полупериод выведения и др. В табл. 13 приводятся важнейшие количественные параметры чаще применяемых в клинике СГ.

Фармакокинетические параметры ряда СГ

Как видно, квота — коэффициент всасывания принятого внутрь препарата очень варьирует: от дигитоксина, всасывающегося почти на 100%, до практически не всасывающегося строфантина- слабо всасывается и ланатозид С, что не всегда учитывается врачами. Вполне удовлетворительно всасывается дигоксин. Добавим, что коэффициент всасывания не включенных в табл. 13 конваллотоксина равен 0—5%, просцилларидина — 35%, ацетилдигоксина — 70—80%. Всасывание дигоксина и дигитоксина понижают некоторые одновременно принимаемые больными лекарства, в частности неомицин, антациды. Биодоступность СГ (доля принятого внутрь препарата, попавшего в системную циркуляцию, по отношению к

его внутривенной дозе) тоже не одинакова: она достигает 100% для таблеток дигитоксина и 60—80% — для таблеток ланоксина (дигоксина).
Существенные различия выявляются и в таком показателе, как полупериод выведения, показывающем, за какое время концентрация препарата в плазме снижается вдвое. Он особенно продолжительный у дигитоксина, что создает угрозу кумуляции (накопления) и интоксикации- такая опасность значительно ниже при введении строфантина. Связь с белками плазмы, влияющая на длительность эффектов СГ, следует учитывать, в частности, при хронической застойной сердечной недостаточности, осложненной кахексией и гипопротеинемией. Плазма содержит всего 1% от общего количества дигоксина, находящегося в теле больного, поэтому не удаются попытки удалить дигоксин из организма с помощью гемодиализа или обменных переливаний крови и т. д. Эффекты СГ зависят от их количества, связанного с белками миокарда, а также от прочности этой связи. Концентрация дигоксина в сердечной мышце в 30 раз, а дигитоксина в 7 раз выше, чем в плазме крови.
Сведения о путях элиминации сердечных гликозидов, о выделяющем их органе позволяют врачу сделать правильный выбор препарата. Например, больным с недостаточной выделительной функцией почек не следует назначать СГ, преимущественно выделяемые почками (дигоксин, ланатозид С, строфантин)- в этих случаях предпочтение отдается дигитоксину или клифту (препарат морского лука), в основном выделяемых печенью. (Фенобарбитал и фенилбутазон ускоряют разрушение (метаболизм) дигитоксина в печени.) При тяжелых повреждениях печеночной паренхимы эти препараты не показаны, больным следует принимать дигоксин и т. д. У 10% больных, получающих дигоксин, продукты его распада формируются бактериальной флорой в желудочно-кишечном тракте. Антибиотики, изменяющие флору кишечника, ограничивают у таких больных метаболизм дигоксина, что влияет на уровень дигитализации. Хотя большинство диуретиков не оказывает значительного воздействия на экскрецию дигоксина с мочой, спиронолактон (верошпирон) может тормозить его канальцевую секрецию.
В табл. 14 указано время, когда начинается действие СГ, и время их максимального эффекта при разовом введении. Знание этих показателей весьма важно для практической работы, поскольку врач должен быть ориентирован, когда ему
ожидать первые проявления кардиотропного эффекта препарата и период его максимальной активности (и это время может резче проявиться и дигиталисное токсическое действие).
Как видно из таблицы, если требуется быстрый эффект, то предпочтение следует отдать строфантину, затем дигоксину, которые вводят внутривенно.
Таблица 14
Начало действия и время максимального эффекта СГ
при их разовом введении