Нарушения симпатической нервной регуляции - хзсн, идиопатические миокардиопатии

В понятие о биохимических дефектах ослабленного миокарда следует включить и постоянно наблюдаемые при застойной сердечной недостаточности изменения в адренергическом звене регуляции силы сердечных сокращений. Известно, что в нормальном сердце норадреналин (НА) синтезируется, а затем депонируется в волокнах симпатических нервов. Их окончания содержат нейросекреторные гранулы, высвобождающие НА. Этот нейрогормон воздействует в основном на преобладающие в миокарде бета-1-адренорецепторы, расположенные на мембране кардиомиоцитов и вызывающие через увеличение содержания внутриклеточного циклического аденозин монофосфата (цАМФ) положительный инотропный эффект, то есть усиление и ускорение их сократительности. Недавно было установлено, что передача сигнала норадреналина от бета-1-адренорецепторов к цАМФ опосредуется расположенными на клеточной мембране Gs-протеинами, стимулирующими аденилат циклазу, а также регулирующими проводимость Са++-каналов мембраны кардиомиоцитов Напротив, Gi-протеины участвуют в процессах ингибирования образования цАМФ.
В отличие от бета1-адренорецепторов, бета-2-адренорецепторы преимущественно реагируют на циркулирующий в крови адреналин, вырабатываемый клетками мозгового слоя надпочечников и обеспечивающий положительный хронотропный эффект, то есть усиление автоматизма СА узла с учащением сокращений сердца. Если желудочковые адренорецепторы почти исключительно относятся к бета-субтипу, то приблизительно 25% предсердных адренорецепторов составляют бета2-субтип (локализуются в основном в СА узле).

Рис. 5. Депо норадреналина в окончании симпатического нерва (схема)
В миокарде имеются и a1-адренорецепторы, в какой-то мере тоже усиливающие его сократительность под воздействием катехоламинов. Правда, их положительный инотропный эффект опосредуется не через цАМФ, а путем более усиленного вхождения ионов Са++ в кардиомиоциты.
Сердечной мышце здорового человека, находящейся в состоянии покоя, не требуется «катехоламиновая поддержка» для осуществления ее функции. В период физической нагрузки такой положительный инотропный эффект становится необходимым. Ослабленная (недостаточная) сердечная мышца нуждается в катехоламинах уже в покойном состоянии больного.
Между тем в ослабленном миокарде содержание НА в депо симпатических терминален, а также цАМФ значительно понижается. Это особенно характерно для больных в далеко зашедшей стадии сердечной недостаточности. Например, содержание НА в ткани предсердий у группы больных, оперированных по поводу сердечной недостаточности, составило в среднем меньше 10% нормального. НА явно меньше и в мышце желудочков, как было показано при операциях протезирования митрального клапана.
Причины этого явления следует искать в истощении норадреналиновых депо (рис. 5) под влиянием постоянной потребности сердца в НА, его интенсивного расходования и меньшего, чем в норме, возврата в депо симпатических нервов (в норме около 79%). Прогрессирующее угнетение синтеза НА связано в первую очередь со снижением активности тирозин гидроксилазы — фермента, катализирующего превращение аминокислоты тирозина в ДОПА (см. табл.   3).
Схема-таблица 3
Биосинтез катехоламинов

В перегруженном, ослабленном миокарде отмечается также резкое уменьшение плотности преимущественно бета-1субпопуляции адренорецепторов в тяжелых случаях ХЗСН, примерно- на 50% (при относительном повышении плотности бета-2-субпопуляции), что ослабляет положительный инотропный эффект циркулирующих в крови катехоламинов. Правда, при дилатационной кардиомиопатии отмечается уменьшение плотности не только бета-1, но и бета-2-адренорецепторов. Для клинициста интересен тот факт, что снижение плотности бета-1-адренорецепторов может быть предотвращено с помощью хронического воздействия бета-1-адреноблокаторов (см. ниже).
При ИБС и дилатационной кардиомиопатии, помимо угнетения бета-1-рецепторной системы, происходит возрастание активности Gj-протеиновой системы. Этот механизм, в добавление к снижению бета-1-адренорецепторов, тоже способствует уменьшению концентрации цАМФ в недостаточном миокарде.
Внутриклеточный уровень цАМФ регулируется как ферментом аденилатциклазой, формирующей цАМФ из АТф, так и ферментами класса фосфодиэстсразы, разрушающими цАМФ. Ингибирование фосфодиэстсразы поэтому увеличивает концентрацию цАМФ и, следовательно, сократительность кардиомиоцитов. Было показано, что положительный инотропный эффект ингибиторов фосфодиэстераз заметно уменьшен в ослабленном миокарде, по сравнению с нормальной сердечной мышцей. Это — одна из причин слабой терапевтической активности препаратов, ингибирующих фосфодиэстсразу, у больных с ХЗСН (см. ниже).
У больных с ХЗСН, находящихся в условиях покоя, плазменная концентрация НА в 2 — 3 раза выше, чем у здоровых людей. Одновременно у них возрастает концентрация в плазме допамина и нередко — адреналина. Высокий уровень циркулирующего НА не имеет сердечный источник, в сердце его мало. Отмечается прямая корреляция между выраженностью левожелудочковой дисфункции и уровнем НА в плазме и обратная зависимость между величинами СИ и НА.
Итак, даже краткий обзор биохимических механизмов, вызывающих ослабление и недостаточность миокарда, показывает, что популярное врачебное заключение о том, что хронический больной с застойной сердечной недостаточностью погибает от истощения сердечной мышцы, далеко не всегда соответствует истине. Причины смерти этих больных часто иные, они будут рассмотрены в другом разделе, хотя нельзя исключить и того, что в самых крайних случаях ХЗСН может действительно наступить истощение генетического (ядерного) потенциала кардиомиоцитов, ответственного за синтез и обновление белковых структур миокарда.