Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - хзсн, идиопатические миокардиопатии

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА (АСЕ - ANGIOTENSIN CONVERTING ENZYME)
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) относятся к группе вазодилататоров артериолярного и в меньшей степени венозного типа. По определению Е. Braunwald, они в настоящее время служат краеугольным камнем в комплексном лечении застойной сердечной недостаточности. Раньше такой высокой оценки удостаивались лишь сердечные гликозиды, не утратившие своего знамения (о них речь пойдет в следующем разделе).
Имеется уже немало хорошо подтвержденных данных, показывающих, что ингибиторы АПФ не только вызывают гемодинамическое и клиническое улучшение, но и увеличивают продолжительность жизни больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, улучшая также сс качество. Напомним, что АПФ — это металлопротеин, содержащий Zn++.
Первым препаратом из теперь большой серии ингибиторов АПФ был каптоприл (капотен), предложенный в 1977 г. М. Опdetti и D. Cuschman. Его активность проверялась прежде всего на крысах со спонтанной артериальной гипертензией. Каптоприл — родоначальник подкласса ингибиторов АПФ, которые содержат в своей молекуле сульфгидрильную группу в качестве лиганда Zn++ (ривоприл, рентиаприл и др.). В 1980 г. были синтезированы эналаприл (Patchett A. et al.) и близкие к нему препараты лизиноприл, рамиприл, периндоприл и др.). В их структуре нет SH-группы, но содержится карбоксильная группа — лиганд Zn++. Наконец, третий подкласс ингибиторов АПФ составляют некоторые фосфорсодержащие вещества, где лиганд Zn++ — фосфинил (фозиноприл и др.).
Фармакологическая активность ингибиторов АПФ характеризуется их взаимодействием с тремя гуморальными системами: ренин-ангиотензина, калликреин-кинина, каскада арахидоновой кислоты (эйкосаноидная система).
Для клинических целей особенно важно разделение этих препаратов в зависимости от длительности их действия. С этой точки зрения, различают ингибиторы АПФ короткого действия (< 24 ч), к которым относят каптоприл (полупериод выведения — 2—3 ч), и длительного действия (> 24 ч)- эналаприл (полупериод выведения — 11,1 ч), лизиноприл (полупериод выведения — 12,6 ч). Соответственно, больные принимают каптоприл 2—3 раза в день, эналаприл — 2—1 раз в день и лизиноприл — 1 раз в день. Следует учитывать, что эналаприл является провеществом, которое гидролизуется в плазме в активный эналаприлат, собственно, и обладающий способностью ингибировать АПФ.
Каптоприл быстро всасывается, его отчетливое присутствие в плазме обнаруживают уже через 15 мин после приема внутрь, пик концентрации приходится на первый час. Биодоступность каптоприла достаточно высока, прием пищи ее понижает. Пик концентрации эналаприла определяется примерно к четвертому часу, а лизиноприла — к шестому часу после приема внутрь. Биодоступность эналаприлата тоже высока, она не зависит от приема пищи- биодоступность лизиноприла низкая (около 25%).

Хотя всем этим веществам присущи индивидуальные особенности, сказывающиеся прежде всего на длительности действия, их принципиальное влияние на больных c хронической застойной сердечной недостаточностью однотипно. Оно прежде всего связано с понижением постнагрузки, что зависит от уменьшения концентрации в плазме ангиотензина и, одновременно снижается и концентрация альдостерона (позже она восстанавливается)- активность ренина плазмы возрастает. Ограничение преднагрузки сердца выражено не столь резко, обычно оно меньше, чем у нитратов.
Следствием всех этих гуморальных и гемодинамических реакций бывает общее улучшение показателей кардиогемодинамики у больных с застойной сердечной недостаточностью, в частности, отмечается: понижение правопредсердного, легочно-артериального и легочно-капиллярного давления, КДД в левом желудочке, ОПС и слегка — частоты сердечных сокращений. МО сердца достоверно возрастает, например, уже после приема первой дозы каптоприла (рис. 19).

Рис. 19. Возрастание сердечного индекса, УО сердца, ударного индекса работы при лечении больных хронической застойной сердечной недостаточностью каптоприлом и эналаприлом (материалы фармацевтической фирмы)
легочно-капиллярное давление заклинивания более интенсивно понижает рамипрпл- этот препарат более показан больным с первичной легочной гипертензией и обструктивными заболеваниями легких.
Почечный кровоток ингибиторы АПФ тоже повышают в большей степени, чем кровоток в двигательных мышцах. Повышение почечного кровотока сопровождается усилением натрий- и гидруреза. Коронарный кровоток изменяется мало- наблюдается умеренное снижение венозного тонуса, и, что очень важно, происходит расширение крупных артериальных сосудов, включая сонные артерии и. возможно, аорту- улучшается и мозговой кровоток.
Ингибиторы АПФ тормозят свойственную ХЗСН активацию нейроэндокринных механизмов- они ограничивают активность симпатической нервной системы и выделение АДГ, восстанавливают функцию сосудистых барорецепторов (см. выше).
Помимо симпатической нервной системы, ингибиторы АПФ противодействуют, как мы упоминали, эффектам ангиотензина II не только на уровне резистивных сосудов, но и в миокарде.
Выяснилось, что эти препараты способны оказывать прямое влияние на кардиомиоциты, предупреждая развитие их гипертрофии, стимулируемой ангиотензином II и другими факторами роста- они также усиливают сократительность миокарда (возможно, за счет увеличения синтеза кардиопротекторных простагландинов).
Клиническая эффективность ингибиторов АПФ изучалась в нескольких международных кооперативных исследованиях, обычно обозначаемых в кардиологической литературе аббревиатурами (CONSENSUS, V-HeFT-II, SOLVD, SAVE). Итоги этих исследований можно суммировать таким образом. У лиц с еще бессимптомными желудочковыми дисфункциями каптоприл (12,5—50 мг в день) задерживал возникновение явных признаков сердечной недостаточности. J. Cleland и соавт. (1992)     изучали влияние ингибиторов АПФ на больных с ранней формой сердечной недостаточности. Лизиноприл в дозе 2,5— 10 мг один раз в день к концу шестой недели улучшал переносимость больными физической нагрузки и способствовал возрастанию поглощения ими кислорода- при этом не изменялось АД и повышался почечный плазматок.
У 278 больных с легкой и средней формами ХЗСН (II— III класс NYHA). получавших дигиталис и диуретики, добавление эналаприла в дозах 5—20 мг один раз в день или лизиноприла в тех же дозах оказывало почти одинаковое благотворное влияние: возрастал период переносимости физической нагрузки. Одновременно уменьшались клинические признаки застойной недостаточности сердца: сокращалось число эпизодов ночной пароксизмальной одышки, количество влажных хрипов в нижних отделах легких, случаи ортопноэ- реже регистрировался III тон у верхушки сердца. Через 12 нед непрерывного лечения у части больных происходило заметное снижение класса сердечной недостаточности. Например, из 42 больных, имевших в исходном периоде 111 класс, после приема лизиноприла таких осталось только 12- при лечении эналаприлом — из 36 лишь у 9 больных сохранился класс III. Число больных с I классом сердечной недостаточности, которых не было до лечения ингибиторами АПФ, возросло до 18 в подгруппе лизиноприла и до 20 — среди лечившихся эналаприлом.
В общем, улучшение произошло у 48% больных под воздействием лизиноприла и у 43% больных, принимавших эналаприл. Это, конечно, хороший результат, но нельзя не видеть того, что более чем у половины больных нужный эффект все же не был достигнут.
Особенно важны данные о частоте летальных исходов. Кооперативные исследования, обозначенные как CONSENSUS и SOLVD, продемонстрировали, что эналаприл понижал смертность больных как с легкими, так и с тяжелыми формами ХЗСН. Предварительные данные исследования SAVE, в котором изучался эффект каптоприла, показали, что у больных с ослаблением левого желудочка после инфаркта миокарда этот препарат тормозил нарастание желудочковой дисфункции и снижал число случаев внезапной смерти. По мнению ряда клиницистов, каптоприл способен ограничивать размеры инфаркта миокарда, а также усиливать сократительность левого желудочка при реперфузии миокарда. В исследованиях SOLVD и SAVE было также установлено, что ингибиторы АПФ ограничивают число рецидивов инфаркта миокарда, хотя иногда усиливают нагрузочную тахикардию, чему препятствуют в-адрено-блокаторы. Ингибиторы АПФ обладают слабым противоаритмическим действием, то есть они слегка понижают желудочковую эктопическую активность, что тоже способствует уменьшению случаев внезапной сердечной смерти (CONSENSUS) (табл. 9Б).
Таблица 9Б
Смертность у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, лечившихся различными препаратами

Все 253 человека относились к IV функциональному классу NYHA, их средний возраст равнялся 70 годам- у 73% из них была диагностирована ИБС, 47% перенесли в прошлом инфаркт миокарда- 15% страдали идиопатической дилатационной кардиомиопатией- 22% имели пороки сердца- 21% болел АГ. Помимо снижения смертности, за первые 6 мес лечения (р=0,002) было отмечено улучшение функционального класса NYHA у 42% больных. Однако за период от 6 до 12 мес смертность была одинаковой в группах больных, принимавших и не принимавших эналаприл.
В табл. 10 сравниваются лечебные эффекты в двух группах больных, одна из которых получала каптоприл вместе с диуретиком, другая — дигоксин вместе с диуретиком.
При анализе материалов табл. 10 следует учесть, что группы больных не были вполне одинаковыми: лица, получавшие дигоксин + диуретик, были старше, среди них было в 2 раза больше больных с III функциональным классом NYHA (преобладали же больные со II функциональным классом). В конце лечения достоверные различия выявились только в двух показателях: в группе больных, принимавших дигоксин, чаще и значительнее возрастала ФВ левого желудочка, и реже приходилось отказываться от препарата по сравнению с группой больных, лечившихся каптоприлом.
Таблица ,0
Результаты каптонрил-дигокеин кооперативного исследования при хронической застойной сердечной недостаточности

Причиной ХЗСН у 62% этих больных была ИБС, у 32% — дилатационная кардиомиопатия. Итак, у больных c хронической застойной сердечной недостаточностью, в основном II функционального класса NYHA, обнаружилось преимущество комбинации дигоксина и диуретика перед сочетанием ингибитора АПФ и диуретика (Rahimtoola Sh., 1989).
Объективный и критический анализ литературы и постепенно расширяющийся собственный опыт приводят нас к заключению: ингибиторы АПФ — это весьма полезные препараты, расширившие возможности лечения больных с тяжелыми формами застойной недостаточности кровообращения. Они, вероятно, в части случаев могут заменить дигиталис, особенно у больных, плохо переносящих сердечные гликозиды.
Данные об эффективности ингибиторов АПФ у больных с различной активностью ренина в плазме можно найти в табл. 11.

Влияние ингибиторов АПФ на больных с тяжелой ХЗСН, имевших различную активность ренина в плазме (по W. Lee, М. Packer, 1986)

Все 406 больных, включенных в это исследование, относились по тяжести ХЗСН к ГУ классу "NYHA: ФВ левого желудочка у них в среднем равнялась 17%- в качестве ингибиторов АПФ использовались каптоприл и эналаприл.
Во-первых, оказалось, как и следовало ожидать, что активность ренина в плазме возрастала при снижении концентрации Na+ в плазме. Во-вторых, усиление гипонатриемии способствовало увеличению летальности. Наконец, в-третьих, ингибиторы АПФ понижали летальность даже у таких очень тяжелых больных.
Теперь известно, что эти препараты эффективны не только при высокой активности ренина в плазме, но и при гипоренинемии, когда их действие, по-видимому, реализуется через задержку деградации брадикинина. По данным М. Packer и соавт. (1985), улучшение гемодинамичсских и клинических показателей было достигнуто с помощью ингибиторов АПФ в 64% случаев гиперренинемии (> 6 пкг/мл/ч) и в таком же проценте у больных с гипоренинемией (< 2 пкг/мл/ч).
Однако было бы опрометчиво, как это приходится иногда слышать, переоценивать реальное значение препаратов данного класса, которые сами по себе не всегда могут обеспечить необходимый терапевтический эффект. В большинстве случаев ХЗСН их следует сочетать с сердечными гликозидами и диуретиками, что, правда, тоже не гарантирует успех. Существует точка зрения, что неэффективность ингибиторов АПФ в таком сочетании предопределяет плохой прогноз для жизни больных: они умирают от некурабельной (рефрактерной) застойной сердечной недостаточности.
Нельзя, конечно, не считаться и с побочными эффектами ингибиторов АПФ. Правда, если эти препараты назначают со знанием дела и при соблюдении принятых норм, то они в основном хорошо переносятся больными и не вызывают тяжелых или необратимых побочных реакции.
Среди побочных эффектов часто упоминают сосудистый отек конечностей, лица, губ, слизистых оболочек, языка, глотки, гортани- возможна обструкция верхних дыхательных путей, в этих случаях требуется немедленное подкожное введение раствора адреналина 1 : 1000. Другим неприятным осложнением бывает сухой ирритативный кашель, ухудшение вкуса к пище. Эти реакции связывают с торможением распада брадикинина, вызываемым ингибиторами АПФ.
У больных с коллагеновыми болезнями (красная волчанка, склеродерма) и нарушенной функцией почек иногда возникает нейтропения (< 1000/мм3)- такое случается в 3,7%, обычно через 3 мес от начала лечения- нейтропения исчезает через 2 нед после отмены каптоприла.
Все же среди неблагоприятных реакций, вызываемых ингибиторами АПФ, главное значение имеют: артериальная гипотензия, нарушения функции почек н гиперкалиемия.
Что касается артериальной гипотензии, то ее риск возникновения минимальный (< 3%) у больных с начинающейся ХЗСН, принимающих ингибиторы АПФ. При более тяжелой ХЗСН снижение среднего АД более чем на 20% отмечается уже в половине случаев. Почти у всех этих больных артериальной гипотензии предшествует появление гипонатриемии, вызываемой диуретиками. Ряд больных с гипонатриемией и высокой активностью ренина в плазме отвечают резким снижением АД даже на первый прием ингибитора АПФ. Обычно же преходящая артериальная гипотензия возникает после нескольких приемов каптоприла и его аналогов. Максимальное снижение АД приходится на отрезок времени от получаса до 4 часов. Примерно 30% больных в период падения АД ощущают головокружение, ухудшение зрения.
Более устойчивая артериальная гипотензия может вести к почечной недостаточности или к задержке Na+ и воды, то есть к парадоксальному эффекту, поскольку ингибиторы АПФ обычно повышают мочевую экскрецию Na+ и йоды. Особенно опасная гипотензия развивается у больных с одно- и чаще с двухсторонним сужением почечных артерий, то есть при рсноваскулярной АГ.
При высоком риске и угрозе возникновения гипотензии следует прежде всего понизить дозу диуретика, а прием больным ингибитора АПФ отдалить от диуретика на 24—72 ч. У тяжелых больных c хронической застойной сердечной недостаточностью начальная доза ингибитора АПФ должна быть низкой, например, лечение начинают с 3.125 мг каптоприла, полностью растворенного в воде. Очевидно, что при проведении лечения хронической застойной сердечной недостаточности  ингибитором АПФ и диуретиком требуется систематический контроль за уровнем АД с варьированием дозировок обоих препаратов.
Протеинурию (> 1 г/день) наблюдали у 0,7% больных, принимавших каптоприл, чаще у лиц с нарушенной функцией почек либо у тех, кто длительно принимал большие дозы каптоприла (> 150 мг в день в течение 8 мес)- она исчезает медленно, примерно через 6 мес после прекращения лечения.
У 20—30% больных c хронической застойной сердечной недостаточностью во время лечения каптоприлом или его аналогами можно регистрировать возрастание в плазме концентрации мочевины и креатинина, примерно на 1/5 от их исходного уровня. Более часто развиваются нарушения функции почек у больных сахарным диабетом, осложнившимся ХЗСН.
Напомним, что при тяжелой форме ХЗСН опосредованная ангиотензином II умеренная системная вазоконстрикция способствует сохранению почечного перфузионного давления. Внутрипочечное действие ангиотензина II тоже направлено на поддержание внутриклубочкового давления (сужение эфферентных артериол). Блокада системы ренин-ангиотензин с помощью ингибитора АПФ у больного c хронической застойной сердечной недостаточностью может нарушить этот гомеостатический механизм за счет расширения эфферентных артериол и снижения клубочковой фильтрации. Прогностическим фактором, указывающим на возможное ухудшение функции почек под воздействием ингибитора АПФ, служит в долечебном периоде гипонатриемия, отражающая высокую активность ренина в плазме. Такой же результат следует ожидать, назначая вместе с ингибитором АПФ большую дозу диуретика. Как гипонатриемия, так и действие Диуретиков сильно стимулирует систему ренин-ангиотензин, а блокада ее может привести не только к недогрузке сердца,
но и почек. Особенно неблагоприятна длительная блокада. Поэтому эналаприл и лизиноприл вызывают более резкое ухудшение функции почек, чем кратковременно действующим каптоприл.
В подобных случаях и вообще при угрозе развития почечной недостаточности следует придерживаться трех правил:

1.  начинать лечение с малых доз препаратов, которым свойственно длительное действие (2,5—5 мг эналаприла или лизиноприла), титруя дозу- уровень креатинина плазмы может возрасти с началом лечения ингибиторами АПФ, если возрастание не превышает 30% исходной концентрации креатинина и сочетается с общим клиническим улучшением, то это можно рассматривать как благоприятный ход событий. В тех случаях, когда уровень креатинина повышается значительнее, то:
2.  необходимо снизить дозу диуретика и удлинить интервалы между его назначениями;
3.  не назначать одновременно либо отменить уже назначенные ингибиторы синтеза простагландинов, например, ацетилсалициловую кислоту и другие нестероидныс противоревматические средства, вызывающие отчетливое понижение скорости клубочковой фильтрации л противодействующие усилению почечного плазматока, связанному с действием ингибиторов АПФ. Как видно по современным воззрениям, не только сама по себе блокада синтеза ангиотензина II, но главным образом длительность этой блокады в течение суток важна для сохранения функции почек.

Еще один нежелательный эффект ингибирования АПФ — возникновение гиперкапиемии. Эти препараты не только повышают концентрацию К+ в плазме, но и противодействуют его потере, вызываемой диуретиками- тормозится и экскреция с мочой Mg++. Правда, ингибиторы АПФ, по-видимому, не столь отчетливо влияют на содержание ионов К+ и Mg++ в клетках, хотя и понижают степень гипокалигистии. Вещества этого класса мало совместимы с верошпироном (альдактоном), они противопоказаны при гиперкалиемии и больным с острой почечной недостаточностью. Если же врач имеет возможность систематически контролировать уровень К+ и креатинина в плазме, то ингибиторы АПФ могут быть использованы в случаях выраженной гипокалиемии временно вместе с препаратами калия (в умеренных дозах).
КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕЧЕНИЕ БОЛЬНЫХ ХЗСН ДВУМЯ ИЛИ НЕСКОЛЬКИМИ ПЕРИФЕРИЧЕСКИМИ
ВАЗОДИЛАТАТОРАМИ
Частично этот вопрос рассматривался, когда анализировались эффекты сочетанного применения изосорбида динитрата и гидралазина. Не менее логичной представляется комбинация ингибитора АПФ с изосорбидом динитратом в добавление к сердечным гликозидам и диуретикам (!). Проверка этой лечебной схемы подтвердила се приемлемость (Mchra A. ct al., 1990). Больным, относившимся к III и IV классам NYHA и получавшим дигиталис и диуретик, добавляли сначала каптоприл в дозах от 50 до 150 мг в день (в среднем 89 ±32 мг: в 3—4 приема), затем после достижения равновесного результата лечения в схему включали изосорбида динитрат по 40 мг 4 раза в день в течение одних суток. Было достигнуто достоверное и устойчивое (> 20 ч) снижение среднего левопрсдсердного давления, среднего легочно-артериального давления, легочно-капиллярного давления заклинивания, а также право- и левожелудочкового КДД. Системное АД транзиторно и бессимптомно понижалось лишь в течение первых двух часов после начала сочетанного применения вазодилататоров.
Очевидно, что такое четырехкомпонентное фармакологическое лечение можно успешно применять в тяжелых, хронических случаях застойной недостаточности кровообращения.