Выбор препаратов при менингитах - клиническая фармакология

Различают бактериальные, вирусные, грибковые, туберкулезные менингиты и поражение оболочек мозга при бластомах, в том числе и при лейкозах. Выбор антимикробного препарата осуществляется исходя из этиологии этого заболевания. Кроме того, учитывают фармакокинетические параметры лекарственного средства, так как ряд препаратов с большей интенсивностью проникает в цереброспинальную жидкость при воспалении, что повышает их эффективность. Причиной бактериального менингита у взрослых является менингококк (до 50%), пневмококки (до 20%), гемофильная палочка (до 15%). На основании идентификации возбудителей в цереброспинальной жидкости выбирают препарат, который должен хорошо проникать в ликвор. Внутривенное введение препаратов следует комбинировать с их внутрилюмбальных применением.
Хорошо проникают через ГЭБ хлорамфеникол, эритромицин, рифампицин, цефалоспорины (особенно III поколения, не теряющие своей активности). Аминогликозиды эффективны при интралюмбальном введении.
Вопрос о применении антимикробных препаратов при вирусных менингитах (энтеровирус, герпес и т. д.) остается нерешенным, хотя в развитии менингита, по-видимому, имеют значение бактериально-вирусные ассоциации.
При туберкулезном менингите используют изониазид (10 мг/кг массы тела в сутки), этамбутол (25 мг/кг массы тела в сутки) и рифампицин (600 мг/сут). Препаратами II очереди считаются стрептомицин, этионамид и циклосерин.
Грибковые менингиты лечатся так же, как системные микозы, с учетом возбудителя. Особенно хорошо проникает через ГЭБ 5-флюроцитозин.
Инфекционные заболевания репродуктивных органов
Вагиниты. Причиной развития вагинитов являются трихомонады, дрожжи Candida, коринебактерии и вирус герпеса.
При кандидозных вагинитах применяют в основном местные антифунгальные средства типа вагинальных таблеток нистатина (дважды в сутки в течение 10 дней) и кремовых аппликаций миконазолом (1 раз на ночь в течение недели).
При лечении трихомонадных вагинитов назначается метронидазол по 250 мг 3 раза в день. Курс лечения — 1 нед. Максимально в сутки при данных видах вагинита можно вводить 2 г метронидазола. Этот препарат абсолютно противопоказан при беременности.
Лечение вагинитов, вызванных G. vaginalis, проводится с назначением метронидазола (500 мг 2 раза в сутки в течение 1 нед) или ампициллина (500 мг 4 раза в сутки в течение 7—10 дней). В терапии данных вагинитов могут быть использованы также тетрациклины, эритромицин или клиндамицин.
Цервицит. Наиболее часто заболевание вызывается гонококком, вирусом герпеса, Ch. trachomatos. Лечение проводится тетрациклином по 500 мг 4 раза в сутки в течение 7—24 дней.
Сальпингит. Вызывают сальпингит гонококк, аэробные бактерии (кишечная палочка, стрептококки, стафилококки, молочно-кислые бактерии, дифтероиды), анаэробы (В. fragilis, микоплазма, хламидии). При инфекции вирусом герпеса применяют ацикловир в вену, при генерализованном процессе, внутрь и в лицевой форме для местного лечения.
Антибактериальную терапию проводят либо в условиях поликлиники, либо в стационарах.
При терапии в условиях поликлиники назначается тетрациклин (0,5 г раза в сутки в течение 10 дней). В качестве альтернативного лечения могут быть использованы пенициллин (внутримышечно 4,8 млн. ЕД/сут)- ампициллин — 3,5 г/сут (или амоксициллин — 3,0 г/сут).

В госпитальных условиях рекомендуется доксициклин (100 мг внутривенно 2 раза в сутки). При наличии беременности вместо доксициклина используется пенициллин (20 млн. ЕД/сут) в течение 2—3 дней с последующим приемом ампициллина (500 мг 4 раза в сутки), а также сочетание гентамицина с левомицетином или клиндамицином.
Показана также комбинация доксициклина (100 мг внутривенно 2 раза в сутки) с метронидазол ом (1 г внутривенно 2 раза в сутки). Курс лечения — 4 дня.
Инфицированный аборт. Спектр микроорганизмов, выделяемых при инфицированном аборте, представлен ниже.
Основные возбудители инфицированного аборта

Лечение должно проводиться сочетанием антибиотиков, воздействующих на анаэробы и аэробы (пенициллин и хлорамфеникол, клиндамицин ц аминогликозиды, ампициллин и аминогликозиды).
В тяжелых случаях используется комбинация трех антибактериальных средств (пенициллин 12—18 млн. ЕД/сут, гентамицин 1,5—1,7 мг/кг массы тела 2—3 раза в сутки и клиндамицин 600 мг каждые 6 ч). Эта схема оптимальна для воздействия на грамотрицательные аэробы, анаэробы и энтерококки. В случае противопоказаний к введению клиндамицина он может быть заменен хлорамфениколом (50—75 мг/кг массы тела в сутки в индивидуальных дозах каждые 6 ч).
Альтернативными препаратами являются цефалоспорины II и III поколений, которые эффективны против В. fragilis, но неэффективны в отношении энтерококков, поэтому при смешанной микрофлоре их комбинируют с аминогликозидами.
Абсцесс малого таза. Наиболее частой причиной тубоовариальных и овариальных абсцессов малого таза является гонококк, а также смешанная микрофлора (анаэробы и аэробы), микоплазма и хламидии.
Лечение проводится комбинацией трех антибактериальных средств (клиндамицин — 600 мг в вену каждые 6 ч, ампициллин — 500 мг 2 раза внутривенно каждые 4 ч и гентамицин — 1,7 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). В случае аллергии к ампициллину может быть использован хлорамфеникол (50—100 мг/кг массы тела в сутки через каждые 6 ч в индивидуальной дозе).
Альтернативным лечением является применение цефалоспоринов II (цефокситин) и III (максалактам) поколений в комбинации с аминогликозидами. Продолжительность терапии 10—14 дней.
Послеродовые эндометриты. Этиологическим фактором возникновения эндометритов может служить нормальная микрофлора, которая при определенных условиях становится патогенной, а также В. fragilis, Clostridium, Streptococcus, в частности S. pyogenes, Е. coli и другие грамотрицательные бактерии, G. vaginalis, G. listeria, Mycoplasma.
При эндометрите, вызванном в-гемолитическим стрептококком, назначается пенициллин в дозе 12—20 млн. ЕД внутривенно, а при аллергии к нему — эритромицин по 0,5—1 г 4 раза в день. Активными агентами против грамположительных кокков являются цефалоспорины I, II и III поколений, чаще всего используется цефазолин (3 г/сут). Особую сложность для лечения представляют эндометриты, связанные с «госпитальной» инфекцией или вызванные полимикробной микрофлорой (грамотрицательная аэробная микрофлора и анаэробы). В этом случае следует лечить больных так же, как и больных с тазовым абсцессом.
Гнойный тромбофлебит тазовых вен. Инфекционное начало при этом заболевании такое же, как при сальпингите и абсцессе, однако преобладают анаэробы или смешанная анаэробная и аэробная микрофлора. Тромбообразования) способствует в особой мере В. fragilis. Используют три метода лечения: операцию, применение гепарина в сочетании с антибиотиками и дренаж.
Клиндамицин вводят в вену в дозе 300—600 мг каждые 6—8 ч и/или хлорамфеникол — 50—75 мг/кг массы тела в сутки. Если возбудителями являются грамотрицательные аэробы, внутривенно вводят гентамицин или тобрамицин в дозе 1,5—1,7 мг/кг массы тела 3 раза в день.
В качестве альтернативы, особенно при анаэробной инфекции, рекомендуются полусинтетические пенициллины (карбенициллин, тикарциллин и пиперациллин), а также цефалоспорины II и III поколений.
При выделении В. fragilis, которая продуцирует различные в-лактамазы, показано применение цефалоспоринов II и III поколений, тиенамицинов, метронидазола.
Мастит. Заболевание вызывается чаще всего золотистым стафилококком, В-гемолитическим стрептококком группы А, реже протеем и кишечной палочкой. Применяются пенициллины или ампициллин внутрь или внутримышечно. При выделении пенициллинрезистентных стафилококков — полусинтетические пенициллины (диклоксациллин или клоксациллин — 250—500 мг 4 раза в день в течение 10—14 дней). При аллергии к пенициллину рекомендуют эритромицин (500 мг 4 раза в сутки) или цефалоспорины, применяемые внутрь. Обычно антибиотики используются не более 10 дней. При тяжелом течении инфекции препараты вводят внутривенно в течение более длительного времени.
Гонорея. Учитывая опасность и распространенность этого инфекционного заболевания, целесообразно осветить выбор антибиотиков при неосложненной и других формах гонореи (табл. 75).
Таблица 75
Антибактериальная терапия гонореи

Примечание. В/в — внутривенно, в/м — внутримышечно.
Туберкулез
Для лечения разных форм туберкулеза применяются стрептомицин (см. выше), изониазид (гидразид изоникотиновой кислоты), рифампицин, этамбутол, ПАСК (парааминосалициловая кислота).
Лекарственные средства. Изониазид (тубазид) оказывает бактериостатическое действие (в зависимости от дозы). Угнетает дыхание микобактерий. Хорошо всасывается, легко проникает через тканевые барьеры в клетки и цереброспинальную жидкость. Активен против внутриклеточных микроорганизмов. Изониазид инактивируется ацетилированием, которое у разных людей может протекать с различной скоростью, что влияет на индивидуальную дозу препарата. Число быстрых и медленных ацетиляторов приблизительно одинаково. При ежедневном приеме препарата его эффективность у быстрых и медленных ацетиляторов одинаково высока, при более редком приеме эффективность лечения у быстрых ацетиляторов ниже. Изониазид влияет на обмен пиридоксина, вызывая его дефицит с нейропатией, реже анемией. Возможно также побочное действие препарата в виде энцефалопатии, поражения печени, аллергических реакций. Устойчивость микроорганизмов при изолированном применении изониазида развивается всегда в пределах 5 мес. Изониазид назначают по 0,1— 0,3 г через 12 ч.
П А С К в настоящее время реже применяется, в основном при устойчивости возбудителя к другим средствам. Он хорошо всасывается, умеренно проникает в цереброспинальную жидкость. Среди побочных реакций встречаются тошнота, рвота, диарея, а также кристаллурия, агранулоцитоз, аллергические реакции, гипотериоз, сахарный диабет, гепатит. ПАСК всегда используется вместе с другими средствами.
Рифампицин — это антибиотик, обладающий бактерицидным действием на микобактерии за счет ингибирования синтеза РНК. Рифампицин хорошо проникает в ткани и внутрь клеток. Активно выводится с желчью и реабсорбируется в кишечнике.
К побочным проявлениям относится гепатит, раннее возникновение которого особенно неблагоприятно. Иммунологическими нарушениями могут быть обусловлены тромбоцитопения, гемолитическая анемия, лихорадка с головными болями, поражения почек. Возможно окрашивание мочи в красный цвет, что не имеет особого значения. Рифампицин (таблетки по 0,15 и 0,30 г) принимается 1 раз в день натощак за 30 мин до еды в дозе 0,6—0,8 г.
Этамбутол в значительной степени заменил ПАСК. Это синтетическое соединение, которое принимается внутрь. Менее активен, чем другие препараты, и применяется только в комплексе с другими средствами. Подав-
ляет только размножающиеся бактерии. Хорошо всасывается в кишечнике, достигая пика концентрации в крови через 4 ч. Тi/2 составляет 6—8 ч. Этамбутол выделяется в основном в неизмененном виде с мочой, в меньшей степени — с калом. Сравнительно плохо проникает в спинно-мозговую жидкость. Возможно побочное действие — повреждение глаз с ухудшением зрения, в том числе цветного, периферический неврит, гиперурикемия. Этамбутол (таблетки по 0,1 и 0,4 г) применяется по 0,8—1,0 г внутрь 1 раз в сутки.
Лечение туберкулеза. Терапию заболевания обычно начинают тремя препаратами в связи с возможностью развития устойчивости возбудителя к одному и даже двум из них. При установлении чувствительности возбудителя к антитуберкулезным средствам (через 8—12 нед) продолжают лечение двумя препаратами.
Лечение туберкулеза легких начинают с назначения сочетания изониазида (0,3 г/сут внутрь), рифампицина (0,6 г/сут внутрь) и этамбутола (1,5 г/сут внутрь) или изониазида, рифампицина и стрептомицина (0,5—1 г внутримышечно 6 дней в неделю) в течение двух месяцев. После этого еще продолжают лечение изониазидом и рифампицином до мес непрерывно. Можно также продолжать вводить рифампицин и этамбутол. Иногда вместо этамбутола применяют ПАСК.

Туберкулез почек может привести к нарушению их функций, что необходимо учитывать при назначении лечения. Желательно контролировать концентрацию препаратов в крови.