Антиаритмические препараты ii группы при острой недостаточности - клиническая фармакология
Антиаритмические препараты II группы в отличие от хинидина уменьшают рефрактерный период либо повышают скорость проведения импульса, не влияют на сократимость миокарда.
Лидокаин (ксилокаин, ксикаин) относится к местным анестетикам, изготовляется в ампулах в виде 2% раствора по 2 мл (40 мг) для внутривенного и 10% раствора по 2 мл (200 мг) для внутримышечного введения, а также в виде таблеток по 250 мг.
Препарат ускоряет реполяризацию, уменьшая продолжительность фазы 2 трансмембранного потенциала и увеличивая наклон кривой (рис. 13) в фазах 2 и 3 без значительного изменения максимальной амплитуды покоя и амплитуды потенциала действия. Фаза 0 не меняется. В то же время лидокаин угнетает фазу 4 деполяризации в волокнах Пуркинье, ослабляя их автоматизм. Эффективный рефрактерный период уменьшается, но в меньшей степени, чем потенциал действия.
Рис. 13. Действие лидокаина на трансмембранный потенциал (а), ЭКГ (б) и движение катионов (в) в клетке проводниковой системы сердца:
_0___ без изменения, -— ускорение, х--замедление движения катионов- сплошная линия
на графиках — норма, пунктирная — после применения лидокаина- А — внеклеточное, Б —внутриклеточное пространство
Лидокаин тормозит аритмии, возникающие по типу «возврата возбуждения». Не влияет на электрофизиологические свойства предсердий, не снижает сократительной функции миокарда (лишь в больших дозах возможно падение сердечного выброса).
При приеме внутрь препарат биотрансформируется в печени, биодоступность его низка. Около 70% принятого внутрь препарата выводится с мочой в виде метаболита и 3% в неизмененном виде. Лишь 35% лидокаина при приеме внутрь определяется в системном кровообращении, от 10 до 40% препарата связывается с альбумином. Терапевтическая концентрация его — 1,4—6 мкг/мл.
При внутривенном введении лидокаина выявляется двухфазность изменения его концентрации в крови.
Первая, быстрая фаза связана с распределением препарата в крови, тканях и в меньшей мере — с его метаболизмом, Т1/2 составляет около 10 мин. Вторая фаза отражает метаболизм препарата в печени, его распределение в организме, а также элиминацию. Это время соответствует достижению плато концентрации в крови. После введения одной нагрузочной дозы постоянная концентрация в крови достигается через 6—8 ч.
Фармакокинетика лидокаина следует линейной константе, и дополнительное введение или постоянная инфузия препарата обеспечивают постоянную концентрацию его в крови.
У больных инфарктом миокарда и тяжелой сердечной недостаточностью из-за поражения печени в связи с нестабильной гемодинамикой фармакокинетика лидокаина меняется, что требует определения концентрации препарата в крови при лечении. Изопротеренол и глюкагон ускоряют метаболизм лидокаина, a бета-блокаторы замедляют его.
Лидокаин применяется внутривенно, внутримышечно и комбинированно. При внутривенном введении лидокаина его начальная доза (80— 120 мг) вводится струйно, затем через 30 мин — еще 40 мг струйно, после чего налаживают капельное введение препарата. При этом, исходя из фармакокинетики лидокаина и его антиаритмической активности, используют три варианта введения:
- раствор, содержащий 60 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (1,2 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 1 мг/мин;
- раствор, содержащий 80 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (1,6 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 1,35 мг/мин;
- раствор, содержащий 120 мг лидокаина в 50 мл физиологического раствора (2,4 мг/мл), вводят со скоростью 17 капель (50 микрокапель) в минуту, что составляет 2 мг/мин. При всех трех вариантах за сутки вводят 1200 мл раствора.
При этом режиме инфузии удается поддержать в крови терапевтическую концентрацию лидокаина — от 1,2 до 5 мкг/мл (3 мкг/мл) (адекватная доза составляет 1—2 мг/кг массы тела больных). При достижении эффекта продолжают поддерживающее введение по варианту 1, а при его отсутствии увеличивают дозу (варианты 2 и 3). Используя эти режимы, удается избежать интоксикации организма.
Внутримышечно лидокаин вводится по 600 мг каждые 3 ч.
Прибегают и к комбинированному приему: сначала внутривенно вводят 80 мг лидокаина (2 мл 2% раствора) и внутримышечно 400 мг, а затем каждые 3 ч внутримышечно по 400—600 мг. В таблетированном виде препарат, как правило, не используется.
Лидокаин показан для лечения желудочковой экстрасистолии при остром инфаркте миокарда, для профилактики фибрилляции желудочков
Сердца. Его нельзя применять вместе с хинидином , при синдроме слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II и III степеней.
Тримекаин является отечественным аналогом лидокаина и выпускается в ампулах, содержащих по 2 мл 2% раствора.
Фармакодинамика тримекаина аналогична фармакодинамике лидокаина, хотя препарат действует несколько слабее лидокаина при экстрасистолии типа R/T.
По фармакокинетическим особенностям препарат также близок к лидокаину. Т1/2 составляет около 3 ч. Тримекаин вводят либо как лидокаин, либо в количестве 80—120 мг струйно, а затем со скоростью 2—3 мг/мин.
Мексилетин (мекситил) относится к местным анестетикам близок лидокаину, но обладает большей противосудорожной активностью.
Фармакодинамика препарата близка к фармакодинамике лидокаина, однако по сравнению с лидокаином мексилетин более эффективен при купировании желудочковой аритмии, вызванной передозировкой сердечных гликозидов, он не влияет на атриовентрикулярную проводимость, число сердечных сокращений, гемодинамику и периферическое сопротивление, слегка повышает внутрижелудочковую проводимость.
Препарат хорошо всасывается в желудке, его биодоступность составляет 80—87 %, пик концентрации при приеме внутрь выявляется через 2 ч. Т1/2 препарата — около 12 ч, а у больных инфарктом миокарда, застойной недостаточностью кровообращения, поражением печени — 16 ч. При суточной дозе 600—1000 мг терапевтическая концентрация поддерживается на уровне 0,5—2,5 мкг/мл. С белками плазмы связывается 50—53% препарата. Мексилетин метаболизируется в печени, около 10% его экскретируется с мочой в неизмененном виде. Метаболиты представляют собой окисленные соединения и спирты. Клиренс препарата около 5 (мл/мин)/кг.
Существуют два варианта приема препарата внутрь: 1) нагрузочная доза составляет 400—600 мг, а затем дают препарат через 4—6 ч по 150—350 мг с интервалом 8 ч- 2) мекситил принимают внутрь каждые 8 ч по 250 мг.
Внутривенно вводят по 150—250 мг в течение 5 мин (2—3 мг/кг массы тела), а затем 250 мг в течение 30 мин, далее внутривенно капельно 250 мг в течение 2,5 ч, 500 мг в течение 8 ч, поддерживающая доза составляет 500—1000 мг в течение 24 ч. Интервалы между введениями мекситила и его дозы, как впрочем и для других препаратов I, II, IV групп, должны быть скорригированы у больных острым инфарктом миокарда, застойной недостаточностью кровообращения, поражением печени и почек, у лиц пожилого возраста. В последние годы стали контролировать эффективность и безопасность применения антиаритмических средств, определяя их концентрацию в крови.
Мексилетин показан при желудочковой экстрасистолии и тахикардии, состоянии после фибрилляции желудочков сердца (профилактика рецидивов).
Все противопоказания к применению мексилетина относительные: выраженная брадикардия, синдром слабости синусного узла, выраженная сердечная, печеночная и почечная недостаточность, паркинсонизм.
Дифенилгидантоин (дифенин, дилантин, фенитоин) относится к противосудорожным средствам, обладает мембраностабилизирующими свойствами, влияет на трансмембранный обмен натрия и калия, изменяет скорость потери калия миокардом под влиянием дигоксина, вызывает увеличение коронарного кровотока. Дифенин укорачивает длительность потенциала действия и эффективность рефрактерного периода (при этом интервал Q— Т укорачивается или не изменяется), повышает скорость проведения импульса в атриовентрикулярном узле, подавляет эктопическую возбудимость желудочков и предсердий, связанную с воздействием наперстянки, не меняет атриовентрикулярной и внутрижелудочковой проводимости (рис. 14). Препарат обладает отрицательным инотропным действием и может вызывать артериальную гипотонию.
Биодоступность препарата при приеме внутрь составляет 98%. В плазме крови около 10% дифенина находится в несвязанном виде. Около 35— 60% препарата экскретируется с мочой, причем 5% — в неизмененном виде. Метаболизм дифенина происходит в печени (гидролиз, конъюгация с глюкуроновой кислотой и сульфатом), из организма дифенин выделяется с желчью и калом. Его терапевтическая концентрация колеблется от 8 до 18 мкг/мл. Т1/2 препарата зависит от дозы и составляет 8—60 ч.
На метаболизм дифенина в печени влияют интенсивность кровотока, некоторые лекарственные препараты (противотуберкулезные средства, хлорпромазин, эстрогены, варфарин, дикумарол, барбитураты).
Рис. 14. Изменение трансмембранного потенциала (б), ЭКГ (а) и трансмембранного движения катионов (в) в клетке проводниковой системы сердца до (сплошная) и после (прерывистая линия) применения дифенилгидантоина: ф — увеличение интенсивности движения катионов, © — угнетение движения катионов, А — внеклеточное, Б — внутриклеточное пространство, В — клеточная мембрана. Стрелками указано
направление движения катионов
Дифенин назначают внутрь: в 1-е сутки дают 1000 мг, на 2-й и 3-й день — 500—600 мг, поддерживающая доза равна 300—500 мг.
В экстренных случаях 200—300 мг препарата вводят в вену (зарубежный препарат), затем по 50—100 мг каждые 5 мин (скорость введения 25 мг/мин), общая суточная доза составляет 1000 мг. На 2—4-й день внутривенно вводят по 400—500 мг препарата.
Дифенин показан при дигиталисных аритмиях, неэффективности других средств, аритмиях центрального генеза, аритмиях, связанных с анестезией и кардиоваскулярной хирургией.
Лоркаинид относится к препаратам с местно-анестезирующим эффектом. Биоусвояемость препарата хорошая, метаболизируется он преимущественно в печени (N-деалкилирование), общий клиренс его составляет 1,67 л/мин, выделяется лоркаинид преимущественно с калом.
Лоркаинид применяется при упорных желудочковых аритмиях внутривенно в количестве 2 мг/кг массы тела или внутрь по 300—600 мг/сут.
Среди побочных эффектов отмечается увеличение комплекса QRS и интервала P—Q при применении больших доз препарата.
Новым антиаритмическим препаратом является токаи ни д, который оказывает антиаритмическое действие при приеме внутрь и снижает периферическое сопротивление. Биодоступность токаинида хорошая, начало действия наступает через 60—90 мин после его приема, период полувыведения препарата составляет 12—24 ч, что позволяет назначать его 2 раза в сутки- токаинид применяют по 200—400 мг внутрь каждые 8—12 ч. Его терапевтическая концентрация в плазме составляет 3,5— 10 мкг/мл. Препарат эффективен при желудочковых аритмиях, резистентных к хинидину, новокаинамиду, пропранололу, дизопирамиду или при непереносимости этих препаратов. Побочные явления (тошнота, рвота, потеря аппетита, светобоязнь, головокружения, тремор рук, нервозность, спутанность сознания, сердцебиение, сыпи на коже) редки.
Пропафенон — антиаритмический препарат, обладает локально местно-анестезирующим и мембраностабилизирующим действием, приводит к торможению проведения возбуждения в атриовентрикулярном узле, пучке Гиса и внутрижелудочковой проводящей системе.
Биоусвояемость препарата хорошая. Т1/2 составляет 5 ч, общий объем распределения — 3,6 ± 2,1 л/кг, общий клиренс равен 11 ± 5 (мл/мин)/кг.
Препарат применяется внутривенно в дозе 1 мг/кг массы тела и внутрь по 150 мг (реже 300 мг) 3 раза в день.
Применение пропафенона показано при желудочковых аритмиях.
Побочные явления при лечении пропафеноном наблюдаются редко (ортостатическая гипотензия при приеме больших доз).
Апринидин также относится к местным анестетикам, как и лидокаин. Препарат применяется с целью лечения и профилактики желудочковых аритмий и фибрилляции сердца. Т1/2 препарата составляет 24 ч, в этой связи его назначают 1—2 раза в сутки в дозе 100 мг.
Среди побочных явлений следует отметить тремор, атаксию, головокружения, агранулоцитоз, холестаз с желтухой. Производным апринидина, лишенным побочных свойств, является моксапринидин, который по механизму действия аналогичен апринидину. Апринидин эффективен при тяжелых резистентных желудочковых аритмиях, так как подавляет антеградную проводимость в обходных путях. Препарат применяется внутривенно в дозе 200—400 мг/сут или внутрь по 100— 200 мг/сут.
