Мелфалан
Видео: Алкеран таблетки и инъекции (Мелфалан) / Alkeran
Мелфалан — Melphalanum.
Синонимы: L-Сарколизин, Alkeran, L-PAM, L-phenylalanine mustarfl L-sarcolysin, Melphalan.
Мелфалан относится к алкилирующим соединениям и является стереоизомером сарколизина. По химической структуре это 4-(бис-2-хлорэтил амино-2-фенилаланин). Стepeo-D-форма этого соединения получила название «Медфалан», но он оказался менее активным и в лечебной практике не применялся.
Рацемат — DL-изомер — был синтезирован в СССР и под названием «Сарколизин» (или мерфалан) широко использовался в онкологической клинике. Мелфалан по спектру антибластической активности мало отличается от сарколизина. В нашей стране он не применялся, а за рубежом его широко используют в лечении тех же опухолей, что сарколизин, но он несколько менее токсичен, чем последний.
Идея создания этих препаратов основывалась на том, что некоторые опухоли в большей мере утилизируют аминокислоту фенилаланин, чем нормальные ткани.
Механизм действия. Мелфалан относится к бифункциональным алкилизирующим соединениям. Основным в механизме противоопухолевой активности является алкилирование ДНК и белков. Первичным признается повреждение макромолекул ДНК и нарушение процессов ее редупликации путем образования сшивок ДНК — ДНК и ДНК — белок. Своеобразие механизма его действия заключается в том, что сам препарат и продукты его биотрансформации включаются в метаболизм опухолевых клеток как структурные аналоги «нормальных» метаболитов незаменимой аминокислота фенилаланина.
Выявлены также стойкие нарушения ферментного обмена, в частности активности фосфомоноэстераз. А роль фосфатаз заключается не только в их участии в энергетических процессах, но и, что более важно, в делении и дифференцировке опухолевых клеток.
Препарат нециклоспецифичен. Наиболее чувствительной фазой митотического цикла является переход G2—М и конец постсинтетической фазы G2. Высокие дозы нарушают также переход S—G2. Изменения в промежутке фаз G1—S возникают лишь под влиянием летальных доз.
Фармакокинетика и метаболизм. При приеме внутрь мелфалан из пищеварительного канала всасывается неполностью — от 20 до 50% введенной дозы обнаруживается в фекалиях.
При внутривенном введении препарат связывается с белками крови и быстро гидролизируется до соответствующих монои ди-2-оксиэтил- производных. Попадая в желчь, он становится довольно стабильным, что обусловлено образованием эмульсии с таурохолатом. От гидролиза препарат защищают также сывороточные альбумины. После внутривенного введения больным в дозе 0,6 мг/кг максимальное содержание препарата в плазме крови составляло 4,5—13 ммоль/мл, а период полувыведения из крови был равен 1,8 ч. Выводится он главным образом почками. Через сутки в моче обнаруживается до 15% введенной дозы мелфалана, из которых 45% в неизмененном виде, а 55% метаболиты моно- и дигидроксиметаболиты и апкилированные белки. Препарат не проходит через гематоэнцефалический барьер.
Показания к применению препарата. Мелфалан применяется для лечения семиномы, дисгерминомы, миеломной болезни. Выраженный терапевтический эффект получен при карциноме молочной железы, раке яичников, щитовидной железы, меланоме, саркоме Юинга, остеогенной саркоме, нейробластоме, саркоме мягких тканей (путем регионарной перфузии).
При миеломной болезни мелфалан является наиболее эффективным средством как при монотерапии, так и в сочетании с преднизолоном.
Способ применения и дозы. Применяется препарат внутривенно или внутрь в нескольких режимах:
По 50 мг внутривенно 1 раз в неделю, суммарно 150—200 мг.
По 100—150 мг внутривенно 1 раз в 3—4 нед.
По 15—40 мг/м2 внутривенно 1 раз в 6 нед.
По 5—10 мг/м2 внутрь 4—5 дней подряд каждые 6 нед.
Мелфалан нестойкий в растворах для инфузий, его нельзя применять в растворах декстрозы.
Инфузии проводятся с изотоническим раствором натрия хлорида- при комнатной температуре он сохраняется не более 8 ч.
