Подробно о цитарабине - цитарабин

Цитарабин — Cytarabinum.
Синонимы: Цитозар, Цитозин-арабинозид, Alexan, Arabinosyl Cytos- Ага-С, Aracytidine, Aracytin, CA, CAR, C-Ara, Cytarabine, Cytosar, Cytosina - rabinosid, Cytosin Arabinoside, Cytosine, I-P-Arabinofuranosyl, NSC-63 87Г Udicii
Цитарабин относится к группе антиметаболитов. Он является синте- тическим аналогом дезоксицитина. Отличается по химическому строению от известных нуклеозидов цитидина и дезоксицитидина тем, что углеводный фрагмент его молекулы является не рибозой или дезоксирибозой, а арабинозой, т.е. различия касаются главным образом стереоизомерной замены водородной и гидроксильной групп при С-2-атоме в пентозной части молекулы. Наличие С-2-гидроксила в молекуле арабинозилцитозина в цис-положении по отношению к цитозину обусловливает его устойчивость к фосфорилазам. Однако в организме под действием дезоксицнтидинкиназ и дезоксицитидилаткиназ происходит, превращение арабинозилцитозина в трифосфат (ара-ЦТФ).
Цитарабин представляет собой арабинозилцитозин-1 -Р-Д-арабинофуранозилцитозин, по химической структуре это 4-амино-1 -(Р-Д-арабинофуранозил)-1-Н-пиримидин-20 и.
Это бесцветный кристаллический порошок, растворим в воде, спирте, физиологических растворителях. Цитарабин неустойчив в водных растворах» поэтому растворы для инъекции следует готовить ex temporae. В кислой среде он превращается в урациларабинозид.
Фармакологические свойства и терапевтическое действие. Среди антилейкозных препаратов цитарабин выделяется тем, что он оказывает лечебный эффект при острых лейкозах. Препарат обладает средней токсичностью. Антилейкозное действие цитарабина выявлено на различных моделях лейкозов и в значительной мере зависит от дозы и режима его введения.
Наиболее характерным свойством цитарабина является угнетение кроветворения. При однократном введении токсических доз и даже при многократном введении терапевтических доз отмечается аплазия гемопоэтической ткани, возникают лейкопения, тромбоцитопения, а позднее — анемия. При этом значительно увеличивается содержание макробластов.
У интактных мышей цитарабин оказывает токсическое действие на миелоидные, эритроидные и лимфоидные клетки периферической крови, селезенки, костного мозга и вилочковой железы, а также на полипотентные стволовые кроветворные клетки костного мозга и селезенки. В вилочковой железе после практически полного исчезновения лимфоцитов лишь через 1—3 нед. наблюдается неполное их восстановление. В костном мозге обнаруживается 2 волны кратковременного снижения числа лимфоцитов с постепенным умеренным их восстановлением. Уменьшается в 2 раза число колониеобразующих клеток в костном мозге и селезенке.
Цитарабин проявляет иммунодепрессивное действие. При этом значительно снижается число антителообразующих клеток.
Т-лимфоциты оказались более чувствительны к цитарабину, чем В- лимфоциты, что связывают с внутриклеточным содержанием в них дезоксицитидина, уровень которого в Т-клетках низкий.
Препарат в субтоксических дозах вызывает изменения в слизистой оболочке кишок. Большинство пролиферирующих крипт в кишках погибает, а регенерация выживших происходит лишь через 7—10 дней. Обнаруживаются и ферментативные нарушения слизистой оболочки кишок, в частности изменяется активность диаминооксидазы.
Цитарабин обладает тератогенным действием. В связи с тем что он обезвреживается в печени, возможны нарушения некоторых ее функций (антитоксической, белковообразовательной, поглотительно-выделительной и др.).
Механизм действии. В организме цитарабин включается в состав ДНК и РНК клеток на уровне трифосфата. Оказалось, что в лимфоидной ткани, особенно в клетках лимфолейкозе, содержание киназ значительно выше, чем в клетках других органов. А киназы ответственны за синтез фосфатов цитарабина, кроме того, цитарабин является субстратом для цитидиндезаминазы, т.е. активность препарата зависит от количества и активности киназ и цитидиндезаминаз в клетках.
В механизме действия цитарабина важную роль играет также его мутагенное действие. Уже через 6—8 ч в меченных Н-тимидином клетках опухоли JB-1 препарат уменьшает число митозов. Эффект этот нестойкий и через 12 ч количество митозов увеличивается, хотя во многих клетках отмечаются хромосомные аберрации. Через 20 ч наблюдается повторное уменьшение числа митозов.
Ингибирование пролиферации лейкозных и опухолевых клеток обычно сопровождается увеличением их объема, так как препарат тормозит синтез ДНК, но не ингибирует синтез РНК и белка.
Фармакокинетика и метаболизм. Цитарабин попадает в ткани организма очень быстро путем пассивной диффузии и столь же быстро инактивируется до урациларабинозида (АраУ). Время полувыведения 3Н- цитарабина из сыворотки крови мышей после внутрибрюшинного введения субтоксической дозы от 23 до 45 мин. Максимальный уровень препарата в крови определяется на 15-й минуте, а его метаболита — арабинофуранозилурацила — через 1 ч после введения.
Накапливается препарат преимущественно в селезенке мышей и в почках собак и обезьян. Высокий уровень метки длительно обнаруживается в печени- незначительные количества определяются в костном и головном мозге, тогда как метаболит накапливается в почках и кишках. Примечательно, что преимущественное и длительное накопление радиоактивности обнаруживается в чувствительных к цитарабину опухолях. Выводится цитарабин из организма быстрее, чем его метаболиты. Особенно быстро выводится препарат у собак и обезьян (период полувыведения соответственно 30 и 6 мин). Экскреция мети с мочой происходит в течение суток и составляет при внутривенном введении 87—97%, при подкожном — 71—86%, при внутримышечном — 79—81%.
Несколько иначе выделяются метки 1-14С и 2-14С. В этих случаях радиоактивность распределяется по всем тканям. Из большинства тканей 2-14С равномерно выделяется в течение 48 ч, тогда как 1-14С в ряде тканей (слюнные железы, надпочечники, жировая ткань, сердечная мышца, органы пищеварения и опухолевые клетки L-1210) сохраняется 2 сут.
У больных после внутривенного введения меченого препарата кривая выведения из плазмы крови двухфазная: 1-я фаза имеет период полувыведения 12 мин, 2-я — период полувыведения 111 мин. Уже через сутки в моче обнаруживается до 80% введенной радиоактивности, причем цитарабин составляет лишь 8%, а остальная радиоактивность приходится на долю АраУ.
В опухолевой и нормальных тканях цитарабин оказался устойчивым к действию фосфорилаз. В организме цитарабин (АраЦ) проходит фазу «летального синтеза» и под действием дезоксицитидин- и дезоксицитидилаткиназ превращается в моно-, ди- и трифосфаты (АраЦМФ, АраЦДФ и АраЦТФ). Трифосфат цитарабина является сильным конкурентным ингибитором ДНК-полимеразы в процессе ее репликации. Этим объясняется максимальная чувствительность клеток к цитарабину в S-фазе. Цитарабин не активен при опухолях с низкой активностью киназ, под действием которых
происходит фосфорилироваиие препарата.
Показания к применению препарата. Цитарабин показан главным образом остром миелобластном лейкозе у взрослых. У детей цитарабин дает худший эффект, чем другие препараты. Результат в значительной мере зависит режима лечения. Эффективен препарат также при опухолях головы и шеи, саркоме мягких тканей.
По заключению клиницистов, после 120-часовой инфузии полные миссии достигаются в большем проценте случаев, чем после 48-часовой Лучший эффект наблюдается при включении цитарабина в различные схемы полихимиотерапии.
Способ применения и дозы. Цитарабин назначают внутривенно ежедневно, начальная суточная доза 2 мг/кг. При хорошей переносимости парата, отсутствии эффекта и токсических явлений доза может быть повышена до 4 мг/кг в сутки. Лечение при наличии эффекта проводят появления первых признаков токсичности.
Цитозар вводят больным также в виде длительных внутривенных инфузий (продолжительность от 1 до 24 ч) в дозе от 0,5 до 3 мг/кг в сутки.
Побочное действие. Одним из основных проявлений токсичности цитарабина является угнетение кроветворения, выражающееся развитием лейкопении, тромбоцитопения и анемии, мегалобластоза, геморрагий. При струйном и быстром введении высоких доз препарата могут возникать тошнота, рвота, диарея, анорексия, изъязвления слизистой оболочки полости рта. Иногда появляются лихорадка, обратимое слабое нарушение функции печени, реже — почек.
После интралюмбального введения цитарабина у детей возможно проявление нейротоксичности. Побочные проявления нередко отсроченные. При длительном лечении возникают флебиты.
Противопоказания. Цитарабин не следует назначать больным с нарушениями гемопоэза вследствие ранее проводившихся лучевой и химиотерапии. Препарат не рекомендуется применять при наличии сопутствующих тяжелых заболеваний печени, почек и беременным.
Форма выпуска и хранение. Цитарабин выпускается в лиофилизированном виде во флаконах, содержащих по 100, 500, 1000 и 2000 мг сухого кристаллического порошка в комплексе с растворителем (10 мл воды, содержащей 0,9% бензилового спирта) в ампулах. Флаконы и ампулы следует хранить в прохладном, защищенном от света месте по списку А. Помутневшие растворы применять нельзя.
Основной производитель и экспортер фирма «Upjohn» (США). Кроме того, цитарабин изготавливается в Германии, Бельгии, Швеции, Латвии и Литве.