Платин
Видео: Platin (11) JIGGER Extraction - Torential Downpour & Cell Phone Light (1 of 2)
Платин — Platinum.
Платин — препарат, относящийся к новому классу антибластических веществ — комплексных соединений платины. В поисках более активных я менее токсичных, чем цисплатин (США) или платидиам (Чехия), веществ среди производных платины в СССР было синтезировано соединение, по химической структуре очень близкое к цисплатину. В этом соединении один водород при обеих NHs-rpynnax заменен на гидроксильные группы ОН. Наличие в молекуле препарата лиофильного лиганда гидроксиламина (NH2OH) приводит не только к повышению растворимости, но также и к усилению реакционной способности комплекса циcдихлородигидроксил- аминплатина — неэлектролит. По строению платин, как и платидиам, является цисформой неорганического соединения и представляет собой цисдихлородигнцроксиламинплатину. Это мелкокристаллический порошок светло-желтого или зеленоватого цвета, хорошо и быстро растворимый в воде и физиологических растворителях. По имеющимся в литературе данным, платин растворяется в воде в 40 раз лучше, чем цисплатин или платидиам.
В эксперименте доказана высокая противоопухолевая активность платина, по спектру опухолей и силе не уступающая американскому препарату цисплатину, а при некоторых видах перевивных опухолей даже превосходящая последний. После успешных клинических испытаний в 1988 г. платин разрешен для медицинского применения.
Препарат термолабилен, поэтому создана его лиофилизированная лекарственная форма, для получения которой подобраны специальные условия кристаллизации, промывки и высушивания. Лекарственная форма платина представляет собой сухой, стерильный лиофилизированный порошок, расфасованный в ампулы. В состав лекарственной формы кроме препарата входят маннит и натрия хлорид — оба компонента включены для создания необходимых изотоничности и изовязкости раствора. Стабилизаторами для водного раствора служат натрия хлорид и цитрат (лимонная кислота). Для внутривенного введения содержимое ампулы растворяют в 10 мл воды для инъекций.
Для снижения токсичности и повышения противоопухолевой активности предлагается вводить платин в липосомах.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Важным преимуществом платина перед платидиамом (цисплатином) является его меньшая токсичность. В эксперименте по параметрам летальных доз он оказался в 2 раза менее токсичным, чем американский и чешский аналоги (полулетальная доза платина 24 мг/кг, цисплатина или платидиама— 12 мг/кг).
При введении токсических доз интоксикация развивается постепенно в течение 1—2 нед, при этом резко снижается масса тела животных на фоне выраженной диареи и потери воды. Критическими в этом случае являются органы кроветворения, почки и тонкая кишка. В моче появляется белок, повышается ее удельный вес.
В отличие от цисплатина, платин в острых опытах при однократном введении в сублетальной дозе вызывает в селезенке снижение на 20% активности серусодержащего фермента цикла фолиевой кислоты сериноксиметил-трансферазы.
После однократного введения МПД платина у животных на протяжении
мес снижение массы тела незначительное, поведение и общее состояние их практически не изменяются. Однако, как и при применении сублетальных доз, препарат оказывает несвойственное для алкилатов побочное действие на почки и тонкий кишечник, а также систему кроветворения. Со стороны кроветворных органов отмечаются выраженная аплазия костного мозга, атрофия селезенки, вилочковой железы и лимфоузлов.
В отличие от цисплатина платин при многократном введении в эквивалентных терапевтических дозах не оказывает выраженного лейкопенического действия и не вызывает существенных сдвигов в относительном содержании форменных элементов крови, снижения массы тела и состава мочи. Сердечная деятельность у животных, по данным ЭКГ, а также масса органов не изменяются. Морфологические изменения в канальцах почек обратимы.
С повышением лечебной дозы в 2 раза (при многократном введении) у животных снижается масса тела, возникают диспепсия и изменения со стороны кроветворения. Вначале общее количество лейкоцитов крови повышается, а через 1 мес снижается, в основном за счет агранулоцитов. Снижается также клеточность в костном мозге, селезенке, вилочковой железе и лимфоузлах. Эти изменения обратимы. Лейкопения и тромбоцитопения часто бывают отсроченными.
Одним из характерных побочных эффектов платина, как и цисплатина, постоянно регистрируемых у животных и осложняющих применение их в клинике, является выраженная почечная токсичность. Прижизненно у животных хроническая токсичность проявляется повышенной удельного веса мочи, а также содержания креатина, остаточного азота и мочевины в сыворотке крови. Микроскопически определяется картина нефрита. Применением водной нагрузки в период введения препарата удается снизить почечную токсичность, полностью купировать почечный синдром либо ослабить его проявления при использовании препарата в токсических дозах. К действию платина в терапевтических дозах оба фермента печени, содержащие SH-группы (н4-фолат-дегидрогеназа в серин- оксиметилтрансфераза), проявили резистентность.
В терапевтических дозах в эксперименте платин оказывает умеренное иммунодепрессивное и лимфоцитолитическое действие на органы, содержащие кммунокомпетентные элементы. Аллергенные свойства выражены слабо.
В высоких субтоксических или токсических дозах препарат приводит к выраженной иммунодепрессии. В дозе, равной LD10, платин вызывает заметное снижение иммунного ответа, подавляет популяцию антителообразующих клеток (АОК) селезенки животных. Причем степень этого угнетения значительно зависит от времени введения препарата (до и после антигенной стимуляции). Степень иммунодепрессивного действия платина, введенного через 24 и 48 ч после антигена, в 20—30 раз превосходит уровень депрессии при введении его до антигенной стимуляции, одновременно с ней или через 72 ч после иммунизации. Оказалось, что максимальная чувствительность иммунного ответа совпадает с периодом наивысшей пролиферации клеток-предшественников, вовлекаемых в деление после антигенного стимула.
Видео: Platin - Stay forever
По мере приближения к пику ответа пролиферация этих клеток постепенно затухает. Из этого следует, что препарат поражает преимущественно популяцию клеток, пребывающих в митотическом цикле. Но циклоспецифическое действие платина не ограничивается клетками, находящимися в митозе. Покоящиеся клетки (стадия Go) хоть и в меньшей степени, но также чувствительны к препарату. Об этом свидетельствует лимфоцитолическое действие (снижение клеточности в селезенке, лимфоузлах и вилочковой железе), а также иммунодепрессия, полученная при введении препарата до антигена. Но максимальная иммунодепрессия обычно на порядок превосходит максимальное цитолитическое действие.
Однако не на все реакции клеточного иммунитета животных платан оказывает депрессивное действие. Даже в МПД препарат не подавляет клеточный иммунитет у здоровых животных. Напротив, в условиях курсового введения хорошо переносимых, близких к терапевтическим доз наблюдается даже стимуляция реакции бласттрансформации лимфоцитов, сохраняющаяся до I мес. Этот факт был подтвержден в клинике — после проведенного курса химиотерапии платаном отмечалась выраженная стимуляция этой реакции, хотя длительность активации была небольшой. Факт стимуляции некоторых клеточных реакций иммунитета и появление лимфогистиоцитарной инфильтрации вокруг регрессирующей под влиянием платина опухоли свидетельствуют об активном участии иммунных механизмов в противоопухолевом действии препарата.
Спектр антибластической активности платина не уступает таковому платидиама или цисплатина. В эксперименте платин проявляет равную с цисплатином противоопухолевую активность. Достоинством препарата является то, что он оказывает выраженное ингибирующее действие на солидные опухоли животных. В процессе рассасывания солидных опухолей морфологически выявляется интенсивная лимфогистиоцитарная инфильтрация в рыхлой соединительной ткани вокруг опухолевых элементов и в их строме. В отличие от алкилирующих веществ применение платина не вызывает массового кариорексиса и поперечных сшивок хромосом. В опухолевых клетках происходят глубокие дистрофические изменения, в итоге приводящие к их лизису. Признается, что столь интенсивная пролиферация иммунокомпетентных клеток играет важную роль в антибластическом эффекте платина. Эффективность препарата довольно стойкая.
Имеются сведения о значительном повышении (в 2—3 раза) противоопухолевой активности платина при совместном применении с сарколизином и проспидином. При этом особенно увеличивается число полностью рассосавшихся солидных опухолей, а также метастатических узлов (при карциноме легких Льюис и меланоме В-16). Животные после проведенной комбинированной химиотерапии длительно живут без рецидивов.
Механизм действия. В опухолевой клетке платин вызывает избирательное и стойкое торможение синтеза ДНК, нарушая тем самым размножение и деление клеток. При этом значительные изменения выявляются в структуре дезоксинуклеопротеида (ДНП), происходит нарушение межмолекулярных взаимодействий между белками и белков с ДНК, а также сильная дестабилизация ДНК. Это обусловливает не только непосредственное взаимодействие платина с ДНК, но преимущественно связь осуществляется опосредованно через белки. Хорошо известно, что при функционировании наследственной системы клетки структурное состояние ДНК и ДНП, а также состояние межмолекулярных взаимодействий в этих структурах играет важную роль и может иметь существенное значение в реализации противоопухолевого действия препарата. В условиях in vivo заметное ингибирование синтеза ДНК в клетках опухоли отмечается лишь через 96 ч.
В изолированных ядрах клеток культуры карциномы яичника (CaOv) платин приводит к заметному торможению синтеза РНК, которое носит двухфазный характер. Вслед за быстрой первой фазой торможения наступает вторая сравнительно медленная фаза, практически завершающаяся через 1 ч после инкубации. При этом в концентрации, обеспечивающей цитотоксический и противоопухолевый эффект, платин приводит к торможению РНК-синтезирующей системы на 60—80%. Высокие концентрации препарата могут остановить синтез РНК.
Высокая скорость развития угнетения РНК-синтезирующей системы в изолированных ядрах опухолевых клеток под влиянием платина может свидетельствовать в пользу прямого влияния на РНК-полимеразу, а не на матричную активность ДНК.
Обнаружена существенная модификация структуры и некоторых физико-химических свойств гистоновых белков в составе нуклеосом, т.е. возможно участие белкового компонента хроматина в реализации эффекта препарата. Препарат взаимодействует с гистоном H1, а также гистонами Н2А и Н2В, образуя межмолекулярные мостики, участвующие в образовании ядра нуклеосом. При этом усиливается агрегация гистонов, увеличивается степень их поляризации. Такие изменения в гистоновой части нуклеосом вызывают изменения не только в структурном комплексе гистон — ДНК, но и в функционировании ДНК в клетке.
Изменения структурных единиц хромосом приводят к нарушению их функционирования, множественным фрагментациям, обменным аберрациям хроматидного типа (на клетках китайского хомяка), что свидетельствует о цитотоксическом эффекте препарата. Предполагается, что платин в первую очередь действует не на хромосомы, а на другие клеточные органеллы, в частности на лизосомы. А разрушение лизосом ведет к высвобождению некоторых ферментов и перевариванию клеткой собственных хромосом, что проявляется в виде множественных фрагментаций.
Высказывается мнение, что препарат влияет и на процессы промежуточного метаболизма других компонентов клетки, приводя к нормализации ее гомеостаза, нарушенного опухолевым процессом. У опухоленосителей обнаружены интенсивный распад тканевых белков и нормализация активности внутритканевых протеолитических ферментов — щелочной и кислой протеиназ печени.
На модели опухолевых клеток асцитного рака Эрлиха показано, что при существенном уменьшении асцитической жидкости и общего числа клеток опухоли первые цитологические признаки повреждения опухолевых клеток и лейкоцитов (пикноз ядер, отсутствие фигур деления, появление единичных гигантских клеток) появляются уже через 6 ч после введения препарата. В более поздние сроки указанные цитологические признаки повреждения выражены отчетливее. При этом цитологический эффект не связан со специфическим влиянием на определенные фазы митотического цикла.
Фармакокинетика и метаболизм. С помощью радиохимического метода показано, что l9lPt-платин у мышей при внутривенном введении неравномерно распределяется в органах и тканях. Уже через 5 мин уровень радиоактивности крови и большинства органов достигает максимальных значений. Период полувыведения радиоактивности из крови интактных животных довольно длительный — около 40 ч. По уровню радиоактивной метки органы располагаются в следующем убывающем порядке: почки, кожа, селезенка, яичники, печень, вилочковая железа, надпочечники, лимфоузлы, легкие и костная ткань бедра. Наибольшие значения радиоактивной метки отмечаются в более поздние сроки, особенно в почках, коже, селезенке, яичниках, т.е. в органах, к которым препарат проявляет тропность и его биологическое действие (токсическое или противоопухолевое) наиболее выражено. В почках, яичниках, селезенке и вилочковой железе радиоактивная метка накапливается длительно и постепенно. Из остальных органов меченый препарат и его метаболиты постепенно выводятся.
У животных с опухолью в начальной фазе выведение радиоактивности из крови происходит быстрее, а в конечной фазе замедленно, что обусловливает более высокий уровень ее в большинстве органов по сравнению с интактными животными. Важно, что период полувыведения у животных с опухолью значительно длиннее, чем у интактных. Избирательного накопления меченого препарата в опухоли не происходит, хотя его резорбция из опухолевых клеток происходит очень медленно. Выводится препарат почками, причем у животных с опухолью медленнее, чем у здоровых, — через 3 дня в моче обнаруживается 31 и 37% введенной радиоактивности соответственно.
Детализация ряда вопросов фармакокинетики достигнута при использовании метода нейтронно-активационного анализа. В эксперименте показано, что изменение концентрации платины после введения платина животным происходит по типу кратковременного плато с последующим длительным спадом для тканей эндокринных органов (гипофиз, щитовидная железа, надпочечники, вилочковая железа), половых желез и тонкой кишки. Причем на фоне монотонного спада в определенные промежутки времени отмечаются подъемы ее концентрации. Для тканей большинства органов в интервале от 1-го до 7-го дня наблюдается степенная зависимость концентрации платины от времени. В ткани селезенки отмечается монотонное возрастание содержания платины к 5-му дню с последующим его относительным постоянством, чередующимся с подъемами и спадами.
Сравнительно низкое содержание препарата обнаруживается в ткани головного мозга- низкий коэффициент детерминации для ткани семенников и сердца, тогда как в ткани почек содержание платины высокое на протяжений 7—10 дней. Показатели выведения препарата из цельной крови, мышц, печени, желудка и из тканей лимфоузлов легких, мочевого пузыря близки.
Очищение организма от препарата обычно происходит в течение 1 нед, но для большинства тканей период полувыведения составляет не более 5 дней. По существующему мнению, платин значительно быстрее выводится из организма, чем цисплатин (платидиам). После введения как платина, так и цисплатина максимальное содержание платины обнаружено в почках, селезенке и печени.
При инкубации с опухолевыми клетками препарат соединяется с ДНК клеточного ядра, а также с цитоплазматическими и ядерными белками, в результате чего происходит эластопластическая трансформация, т.е. постсинтетическая химическая модификация реактивных групп различных ферментных белков в клетке, приводящая к изменению их четвертичной структуры и каталитической активности. Платин, как и цисплатин, реагирует с различными функциональными группами белков, в том числе и имидазольным атомом азота в гетероцикле гистидина, с атомом серы в остатке метионина, с концевыми NH2-группами, с S-S и SH-группами остатков протеина. Обнаружено, что высокие дозы препарата вызывают заметное снижение активности серин-оксиметилтрансферазы в селезенке — серосодержащего фермента цикла фолиевой кислоты, контролирующего в клетке биосинтез тимидилата и образование ДНК, хотя необратимой денатурации другого фермента этого цикла н4-фолат-дегидрогеназы не происходит.
Показания к применению препарата. Платин назначают взрослым при злокачественных герминогенных опухолях яичка (тератобластома, эмбриональный рак, семиномы, опухоли неоднородного строения), при раке яичников, опухолях головы и шеи, диссеминированной меланоме. Кроме того, препарат включают в различные схемы комбинированной химиотерапии.
Способ применения и дозы. Раствор готовят ex temporae. Содержимое ампулы (15 или 30 мг) растворяют в 5 или 10 мл воды для инъекций соответственно. Полученный раствор добавляют к 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят препарат ежедневно внутривенно капельно (по 40 капель в 1 мин) в дозе 60—100 мг/м2. Курс лечения — 4—5 дней.
При хорошей переносимости и отсутствии у больных проявлений токсичности повторные курсы проводят через 3—4 нед. но не более трех курсов за цикл.
Лечение необходимо проводить под регулярным контролем функций почек, печени и состояния кроветворения. Исследуют мочу, содержание мочевины, мочевой кислоты, креатина, АЖ, ACT, ЛДГ, щелочной фосфатазы, содержание лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов крови. В связи с возможностью отсроченного действия препарата на гемопоэз анализы следует проводить в течение 1 мес после курса химиотерапии.
Побочное действие. В период лечения платаном возможно появление диспепсических расстройств (анорексия, тошнота, рвота), умеренной гемотоксичности (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), нарушений функций печени. Иногда могут возникать общая слабость, головная боль, стоматит, флебиты, признаки ото- и нефротоксичности, псевдоаллергические реакции, не сопровождающиеся изменением иммунологических показателей. Побочные реакции обратимы.
В случае появления почечной токсичности (протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия), повышения содержания мочевины свыше 7,5 ммоль/л, креатинина более 115 ммоль/л, мочевой кислоты более 400 ммоль/л, а также уменьшения общего количества лейкоцитов ниже 3-10%, а тромбоцитов менее 120-10 /л лечение препаратом следует прекратить и применить средства, нормализующие эти показатели.
При отсроченном угнетении кроветворения интервалы между последующими курсами удлиняют до 5—6 нед. Для снижения побочных явлений назначают предварительную гипергидратацию или форсированный диурез.
Противопоказания. Платин противопоказан при общем тяжелом состоянии бальных, находящихся в терминальной стадии заболевания, при острых и хронических заболеваниях почек с нарушением их функции, выраженных лейкопении и тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, а также сердечно-сосудистой недостаточности. Препарат не следует назначать беременным, а также сочетать с лекарствами, проявляющими нефро- или ототоксичность (например, с аминогликозидными или цефалоспориновыми антибиотиками, стрептомицином и др.).
Форма выпуска и хранение. Платин выпускают в виде лиофилизированного порошка в стерильных стеклянных ампулах, содержащих по 0,015 или 0,03 г препарата. В упаковке по 10 ампул. Хранят в прохладном (при температуре не выше 10 °С), защищенном от света месте по списку А.
Препарат разработан и производится в России.
