Подробно о цисплатине - цисплатин

Цисплатин — Cisplatinum.
Синонимы: Бласталем, ДДП, Неоплатой, Платиднам, Цис-ДЦП, Цисдиаминодихлорплатина, Циплатан, Цис-платина, Blastolem, Cisplalinum, CDDP, Cadiplat, Ciplatan, Cismaplat, Cispiatin, DDP, Diammine, Dichloride cisplatinum, Plastocin, Plastolen, Plaiidiam, Platinex, Platinol, Platinum, Platosin, piatiblastin.
Более 20 лет назад был открыт новый класс химических соединений, обладающих антиспастическим действием, — комплексные соединения переходных металлов, особенно соединений платины. Оригинальность этого направления заключается том, что в область химиотерапии опухолей внедрен класс неорганических соединений металлов, тогда как преобладающее большинство противоопухолевых препаратов по химической структуре являются органическими веществами. Цисплатин — первый неорганический и очень эффективный противоопухолевый препарат. Было испытано несколько тысяч подобных химических веществ, среди которых наиболее активным оказался препарат цис-диам минодихлорплатина, или цисплатин, который в настоящее время с успехом применяется в онкологической практике.
Комплексное соединение платины состоит из центрального иона, или комплексообразователя, — двухвалентной платины, вокруг которого координируются монодентатные лиганды — 2 атома хлора и 2 молекулы аммиака в цис-положении, т.е. эти лиганды расположены в квадратно построенных комплексах по одну сторону комплексообразователя. Следует отметить, что геометрическая конфигурация комплексов платины играет важную роль не только в плане изменения их физико-химических свойств, но также и в их биологической активности. В частности, такое же по составу комплексное соединение платины, но имеющее трансстроение, не проявляет биологическую активность и более токсично.
По физико-химическим свойствам цисплатин является нейтральным комплексом платины, что облегчает его транспорт через клеточные мембраны. Химическая подвижность замещаемых групп довольно высока, а это создает хорошие условия для связей с нуклеофильными центрами важных биохимических субстратов в организме. Немаловажно также наличие в структуре препарата в качестве аминного лиганда весьма активной молекулы аммиака.
Цисплатин — это оранжево-желтый мелкокристаллический порошок, растворимый в диметилформамиде и физиологических растворах в присутствии ионов хлора, без которых наступает гидролиз с образованием токсичных аквокомплексов.
Цисплатин был получен и разработан американскими исследователями и многие годы использовался в СССР. Затем американский цисплатин был воспроизведен в Чехословакии. Изучение его токсических, фармакологических и противоопухолевых свойств как в эксперименте, так и в клиниках разных стран показало, что чехословацкий вариант полностью идентичен американскому цисплатину по химическому составу, биологическим свойствам, токсичности и эффективности. Этот препарат получил название «Платидиам». Он производится в Словакии и используется в онкологических учреждениях нашей страны.
Фармакологические свойства и противоопухолевое действие. Цисплатин — высокотоксическое соединение. Параметры острой токсичности его очень низкие. Так, полулегальная доза для грызунов составляет 12—14 мг/кг, для собак — около 2,2 мг/кг, для обезьян он еще более токсичен. Химиотерапевтический индекс препарата тоже низкий — порядка 4—8. Биологический эффект комплексов платины зависит от дозы, что также можно отнести к недостаткам препарата. Существует возрастная зависимость в переносимости препарата.
После введения животным полулегальных доз препарата признаки интоксикации проявляются снижением массы тела, уменьшением числа лимфоцитов и ретикулоцитов крови, атрофией лимфоидной ткани с морфологическими изменениями в клетках селезенки, вилочковой железы и лимфатических узлов, гипоплазией костного мозга, появлением геморрагий. У собак нередко возникают нарушения функции почек с дегенеративными изменениями в ткани, панкреатиты, а у обезьян — миокардиты, вплоть до развития очагов некроза в миокарде.
В МПД он вызывает обратимые токсические эффекты в органах и тканях, которые проходят после прекращения введения препарата.
Морфологические нарушения в основном отмечаются в тканях, характеризующихся высоким пролиферативный пулом.
Положительной особенностью цисплатина, в отличие от других цитостатиков, является то, что у здоровых животных в терапевтических дозах он не вызывает существенных изменений кроветворения. Колеблющиеся умеренные изменения клеточного состава костного мозга, возникающие после  применения препарата, быстро затухают и восстанавливаются до исходных показателей морфологической картины и клеточности. Нередко возникает даже сверхкомпенсация.
Отмечающаяся умеренная анемия после применения цисплатина не связана с прямым токсическим действием на циркулирующие эритроциты, а, как предполагают, обусловлена миелосупрессивным и аутоиммунным действием препарата.
После парентерального введения препарата в летальной дозе у собак, в отличие от человека, наблюдаются значительные нарушения со стороны гастроинтестинального тракта, сопровождающиеся тошнотой и рвотой, которые связывают с раздражением соответствующих центров головного мозга. Из других неврологических нарушений указывают на ототоксичность, которая наблюдается и у человека. С помощью фазовоконтрастной и сканирующей электронной микроскопии у кроликов показано, что после введения препарата возникают повреждения наружных волосковых клеток, более выраженные в базальных, чем в верхних завитках улитки.
Цисплатин приводит к волнообразному изменению активности ферментов микросомального окисления. Если через 1 сут после введения препарата отмечается существенное снижение активности деметилазы (на 48%) и гидроксилазы (на 31%), то через 2 дня активность этих ферментов восстанавливается, а гидроксилазы — даже превышает исходный уровень. Затем вновь происходит некоторое снижение с быстрым последующим повышением ферментативной активности, т.е. препарат у животных приводит к изменениям активности ферментов микросомального окисления, характеризующимся выраженной тенденцией к их стимулированию. Это позволяет предположить, что метаболизм цисплатина осуществляется системой микросомальных оксидаз.
Цисплатин в эксперименте несколько снижает толерантность к глюонной нагрузке с повышением в плазме уровня иммунореактивного инсулина, хотя морфологических изменений в ткани поджелудочной железы не выявлено. Полагают, что изменения метаболизма глюкозы обусловлены нарушением секреции инсулина.
Имеются сведения, что предварительная инкубация препарата с моноцитарными клетками крови приводит к селективному подавлению хемотаксиса, тогда как фагоцитарные и фунгицидные функции моноцитов не нарушаются.
В эксперименте отмечено слабое иммунодепрессивное действие препарата. Клинические данные, свидетельствующие о хороших результатах лечения цисплатином устойчивых к алкилатам опухолей, не позволяют говорить
о    тождественности механизма их действия.
Отличительной особенностью цисплатина является то, что наряду со снижением общей иммунологической реактивности он приводит к повышению иммуногенносги самих опухолевых клеток (как антигена) и таким образом делает их лучше распознаваемыми к более уязвимыми. Анафклактогенные свойства препарата выражены слабо.
Наиболее грозной и лимитирующей для цисплатина являете» нефротоксичность.

Даже при введении препарата в терапевтических дозах у животных нарушается диурез, скорость фильтрации снижается, содержание мочевины, креатинина и глюкозы в крови увеличивается. В кортикомедуллярной области ткани почек возникают выраженные дистрофические, дегенеративные, а иногда и некротические изменения, но гломерулы не разрушаются. В механизме нефротоксичности основная роль придается нарушению структуры и функции гломерулярного аппарата и проницаемости клубочковых мембран. Повышение уровня глюкозы в моче указывает на нарушение ее резорбции. Описаны случаи повышения в моче больных, леченных цисплатином, содержания высокомолекулярного Рг-макроглобулина, что также может указывать на неудовлетворительную повторную резорбцию в канальцах. Нарушение функции почек у них сопровождается повышением уровня креатинина и азота в крови, хотя эти изменения обратимы.
Антибластическое и цитотоксическое действие цисплатина доказано на многих экспериментальных моделях: микроорганизмах и вирусах, растительных и животных клетках, а также перевивных опухолях и лейкозах. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что препарат обладает очень широким спектром высокой противоопухолевой и противолейкозной активности у животных с солидными и асцитными опухолями, а также при лейкозах различного генеза и морфологического строения — перевивных, вирусных, индуцированных.
На примере гепатомы Зайдела показана избирательность действия препарата: так, на регенерирующую ткань печени препарат не оказывает цитотоксического действия. Имеются сведения и об антиканцерогенных свойствах препарата при индуцированных опухолях.
Морфологическое изучение ткани опухолей после воздействия препаратом показало, что его цитотоксическое действие на опухолевую ткань (как и на нормальные ткани) принципиально отличается от цитотоксического эффекта, свойственного алкилирующим веществам. Оказалось, что под влиянием цисплатина в процесс ингибирования роста и регрессии новообразований вовлекаются иммунокомпетентные клетки. Обширная лимфогистиоцитарная инфильтрация, возникающая в процессе лечения вокруг очагов или отдельных опухолевых клеток, как предполагают некоторые исследователи, приводит к гетерогенизации опухоли, повышению ее антигенных свойств, а как следствие — к усилению реакций организма на ее уничтожение. Подтверждением этой гипотезы служит тот факт, что после полного излечения мышей с солидной саркомой-180 и крыс с асцитной лейкемией Даннинга животные в течение многих месяц» были иммунны к повторной перевивке опухолей этих штаммов. Эти факты свидетельствуют о заинтересованности иммунных реакций организма в антибластическом эффекте.
Цитотоксическое действие цисплатина доказано также на микроорганизмах. После добавления препарата к культуре клеток Escherichia coli их деление после завершения одного цикла с образованием продолговатых волокон прекращается, а в дрожжевых клетках обнаруживаются мутации, т.е. образуются неправильные пары в репликации. При обработке препаратом корней проростков кукурузы отмечается избирательное ингибирование митотического деления клеток. В клетках высших организмов препарат приводит к угнетению их деления, увеличению объема, появлению неправильных митозов, накоплению вокруг ядер микрофиламентов и значительному набуханию митохондрий. Наиболее чувствительной фазой клеточного цикла в культурах клеток опухолей является фаза синтеза ДНК. В культуре макрофагов наблюдается замедление движения клеток и угнетение их фагоцитарной активности.
Фармакокинетика и метаболизм. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики цисплатина изучались как в эксперименте, так и в клинике.
При парентеральном введении животным либо при введении в среду культуры ткани наиболее сильными нуклеофилами, кроме воды, являются
протеины, с которыми препарат вступает  прочную связь. Связывание с белками крови т— свойство, присущее многим антибпастическим препаратам, однако особенностью цисплатина является необратимость этого комплекса — в условиях организма он не распадается. У этого комплекса не удалось выявить ни цитотоксического, ни токсического действия.
После внутривенного введения животным комплекса, полученного путем инкубации сыворотки с препаратом, не наблюдается ни биохимического, ни морфологического повреждения ткани почек, тогда как в той же дозе препарат обычно вызывает острую нефротоксичность. Из этого следует, что цисплатин находится в организме в активной форме только тот промежуток времени, который необходим для образования комплекса с протеинами крови.
Различие между свободной (ультрафильтрующейся) и связанной с белком (нефильтрующейся) частью препарата является одной из важных фармакокинетических характеристик, поскольку в эксперименте показано, что цитотоксичность его, по-видимому, определяет только не связанная с белком часть. Обнаружено, что образованию связи и тем самым инактивации препарата в значительной мере способствуют соединения с относительно низкой молекулярной массой. Полупериод комплексообразования препарата с протеинами в тканевых культурах составляет менее 1 ч. В этой среде обнаружены аминокислоты L-метионин и L-цистеин, которые очень быстро и прочно связываются с цисплатином. В организме препарат связывается с альбуминами, трансферрином, у-глобулином.
При введении животным комплекса сыворотки крови с меченым препаратом ( Р) его клиренс проходит быстрее, чем при введении одного I альбумина сыворотки. За короткое время значительная часть радиоактивной метки задерживается в печени — через 15 мин в печени содержится 10,7% введенной активности, через 3 ч — 18,6%, а для меченого альбумина этот показатель составляет 2,8 и 2,3%. В мышцах и коже уровень обоих изотопов почти одинаков. Оказалось, что даже через 6 ч вся меченая платана в крови находится в связанном состоянии. Иммунодиффузия протеинов не показала селективности в образовании препаратом связей с каким-либо одним из протеинов сыворотки.
Кроме белков сыворотки крови, цисплатин активно связывается с ее клеточными элементами, в частности с эритроцитами. Показано, что уже через 30 мин 50% радиоактивной метки связано клетками крови, а из оставшихся 50% в несвязанном состоянии осталась лишь 1/3.
Распределяется цисплатин в органах и тканях животных неравномерно. Препарат быстро депонируется преимущественно в печени, где подвергается биотрансформации, и в почках. В почках обнаружено максимальное его накопление. Довольно высокие концентрации определяются в коже, селезенке, надпочечниках, вилочковой железе, матке, костях. Содержание накапливающейся в органах меченой платины находится в таком убывающем порядке: почки, матка, печень, кожа, надпочечники, пищеварительный тракт, яичники, селезенка, мышцы, яички и менее всего — головной мозг. Избирательного накопления цисплатина в опухоли не происходит, хотя биологический эффект в опухолевой ткани наиболее выражен. То же относится и к ткани яичек, где содержание препарата невелико, а в клинике опухоли этого органа наиболее к нему чувствительны.
Выведение радиоактивной метки происходит преимущественно с мочой и частично с желчью комплексным путем, который описывается двумя или тремя экспоненциалами. Один из компонентов выводится из организма очень быстро — полупериод выведения колеблется от 8 до 50 мин и, как предполагают, соответствует выведению активного комплекса. Полупериод выведения второго компонента — от 16 ч до нескольких дней и представляет, по-видимому, выделение платины из циркулирующих, но химически связанных макромолекулярных форм. Полупериод выведения третьего компонента,
наиболее медленно экстрагируемого из организма, составляет более 5 дней, и, вероятно, он является той частью меченой платины, которая задерживается в отдельных органах.
Хотя в начальный период уровень не связанного с белками препарата снижается до минимального в течение нескольких часов, общая концентрация его в плазме остается высокой в течение нескольких дней Экскреция с мочой параллельна кривой, характеризующей наличие плазме несвязанного цисплатина: наибольшее выведение отмечается первые часы после инфузии.
По расчетной модели оказалось, что в скорости выведения активных форм препарата важную роль играет время инфузии: при быстрой инфузии период полувыведения равен 25 мин, а при медленной — 50—60 мин.
У человека после быстрого введения цисплатина кривая клиренса в плазме крови носит бифазный характер с периодом полувыведения 24 4 мин для быстрой фазы и 58—73 ч — для медленной. При введении препарата1 больным в течение 1 ч эти значения составили 23 мин и 67 ч соответственно. С мочой из организма выводится за 4 ч 17% и за 24 ч — 23% препарата. Всего с мочой экскретируется 70—90% препарата. У человека, как и у животных, препарат локализуется преимущественно в печени и почках, выводится главным образом с мочой, причем в течение первых двух суток выделяется- около 50% введенного препарата в неизмененном виде, после чего экскреция значительно замедляется. В опухолях человека также не обнаружено ею высоких концентраций.
Данные по фармакокинетике позволили усовершенствовать режим введения цисплатина Оказалось, что после инфузии в течение 20 ч, в отличие от инфузии в течение 1 ч, препарат более длительно задерживается в организме и меньше активного несвязанного препарата выводится с мочой. За 2 дня после часовой инфузии выводится 26,6—50% лекарства, а после 20-часовой — 21,4—25,9% Способность задерживать цисплатин в организме и уменьшать его выведение с мочой проявил маннитол — с маннитолом за сутки экскретируется 16%, а без него — 40%.
На основании этих данных рекомендовано в клинике использовать метод длительной инфузии, при котором снижается выведение препарата и повышается его накопление в тканях, в том числе в опухоли.
Длительная задержка препарата в организме наблюдается также при наличии асцита.
В процессе биотрансформации цисплатин образует 7 продуктов гидролиза. Он взаимодействует с ДНК по азоту в 7-м положении гуанина, образуя внутри- и межмолекулярные сшивки ДНК — белок. С белками плазмы реагирует по тиольным группам. В процессе выведения препарата в моче обнаруживается большое количество у-глутаминтрансферазы.
Цисплатин имеет большое сродство к ферментам, содержащим сульфгидрильные группы. При контакте препарата с этими ферментами они становятся неактивными.
Показания к применению препарата. Широкий спектр противоопухолевой активности цисплатина подтвержден в клинике. Препарат оказывает выраженный лечебный эффект при злокачественных опухолях яичка, раке полового члена, мочевого пузыря, яичников, тела и шейки матки, хориокарциноме матки, плоскоклеточном раке головы и шеи, лимфогранулематозе. У ряда таких больных можно достичь полной регрессии опухоли. Хорошие результаты, но в меньшем проценте случаев наблюдаются при злокачественных лимфомах, раке предстательной и молочной желез, ЛOP-органов, остеогенной саркоме у детей, саркомах мягких тканей, мелкоклеточном раке легкого, нейробластоме, саркоме Юинга, ретинобластоме, медуллобластоме. Препарат оказался эффективен при раке пищевода, желудка, толстой кишки, кожи, при меланоме, тимоме.
Возможности лекарственного лечения цисплатином указанных опухолей могут быть значительно расширены, а эффект улучшен при применении его с другими антибластическими препаратами иного механизма действия и природы. Клиницистами доказана целесообразность и эффективность использования цисплатина в различных лекарственных сочетаниях с адриамицином, циклофосфаном, винбластином, блеомицином, блеомицетином, дактиномицином, карминомицином, фторурацилом и др. Обнаружен синергизм действия цисплатина с лучевой терапией. Препарат эффективен в ряде резистентных случаев.
Способ применения и дозы. Цисплатин вводят внутривенно или внутриартериально, можно струйно, но лучше методом длительной капельной инфузии (6—48 ч). Используют несколько схем и режимов:
По 60—120 мг/м внутривенно 1 раз в 3—5 нед.
По 50 мг/м — 1-й и 841 день каждого месяца.
По 30 мг/м внутривенно 3 дня подряд через 3—4 нед.
По 30 мг/м внутривенно 1 раз в неделю.
По 20 мг/м внутривенно ежедневно в течение 5 дней как при моно-, так и при полихимиотерапии- повторение курсов через 1 мес.
Для ослабления побочных явлений назначают гипергидратацию и форсированный диурез. Вначале рекомендуется провести гипергидратацию путем капельного внутривенного введения 1200—2000 мл изотонического раствора хлорида натрия и 5% раствора глюкозы. Затем разовую дозу цисплатина растворяют в 10—25 мл изотонического раствора натрия хлорида или воды для инъекций и вводят в 400—1500 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 1—4 ч. Для ускорения диуреза используют маннитол — 30 г на 400—500 мл растворителя, который инъецируют либо одновременно с препаратом, либо через 30 мин после окончания введения.
Постгидратацию осуществляют путем инфузии 500 мл 5% глюкозы в течение 1 ч. Длительно хранить растворенный препарат не рекомендуется. В клинике режимы введения препарата варьируют, однако ясно, что применение его в высоких дозах более эффективно.
Побочное действие. Основным побочным действием цисплатина является нефротоксичность, которая зависит от введенной дозы препарата. Она проявляется повышением содержания мочевины, мочевой кислоты и креатинина в плазме крови, снижением креатининового клиренса. Достаточная гидратация и маннитоловый диурез снижают нефротоксичность, особенно после введения высоких доз препарата. Довольно часто у больных возникают тошнота и рвота- угнетение кроветворения (умеренная лейко- и тромбоцитопения, реже — анемия) носит обычно обратимый характер. Иногда отмечаются снижение слуха (особенно у детей), нейропатии, электролитные нарушения. Гепатотоксичность проявляется обратимым повышением активности аминотрансфераз. В единичных случаях наблюдается анафилактоидная реакция (тахикардия, снижение артериального давления, одышка, бронхоспазм, отек лица, гиперемия кожи и высыпания на ней). Электролитные нарушения выражены в виде гипокальциемии и гипомагнезиемии с развитием судорог жевательных мышц. Иммунодепрессивное действие выражается подавлением бласттрансформации лимфоцитов.
Противопоказания. Цисплатин не рекомендуется назначать больным с заболеваниями почек, депрессией кроветворения, недостаточностью кровообращения, а также беременным и лицам, у которых после предыдущего лекарственного лечения были признаки аллергии.
Форма выпуска и хранение. Препарат для инъекций выпускается в виде сухого стерильного лиофилизата во флаконах, содержащих по 0,01 г (10 мг), 0,025 г (25 мг) или 0,05 г (50 мг) цисплатина, 100 или 250 мг маннитола и 90 или 225 мг натрия хлорида. В упаковке по 10 флаконов.
Хранить необходимо в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 4 °С.
Цисплатин производят в Австрии, Америке, Бельгии, Болгарии, Британии, Германии, Израиле, Индии, Италии, Литве, Мексике, России,  Франции, Чехии, Швейцарии, Швеции.