Кармустин
Кармустин (Carmusttnum).
Синонимы: BCNU, B1CNU, Bischlorethyl nitrosourea, Carmubris, Nitnmxm.
Препарат относится к группе нитрозометилмочевин и является прозводным нитрозометилмочевины. По химической структуре это 1,3-бис(2- хлорэтил)-1 -нитроэомочевина. Интерес к группе нитрозометилмочевин вызван тем, что кармустин, как и другие препараты этой группы, эффективен при лечении опухолей головного мозга.
Кроме того, что эти препараты активны при ряде солидных опухолей, они обладают перекрестной резистентностью к классическим алкилатам. В отличие от алкилатов производные нитрозомочевин обладают не только алкилирующими свойствами (за счет хлорэтильных групп), но также и карбомоилирующим действием, что расширяет их возможности. Антибпастическая активность доказана как в эксперименте, так и в клинике на широком спектре опухолей различного морфологического строения и лейкозах.
Тропность препарата к внутримозговым опухолям объясняется тем, что он хорошо растворяется в липидах, а это обеспечивает быстрый транспорт через клеточные мембраны, в том числе и опухолевых тканей, и что особенно ценно — проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Отличительной особенностью препарата является его эффективность при различных путях введения (в эксперименте).
Механизм действия. Основным в реализации противоопухолевой активности кармустина является его действие на синтез, структуру и функции нуклеиновых кислот, что приводит к изменениям в генетическом аппарате клетки и нарушению клеточной пролиферации.
Образующиеся при расщеплении молекулы препарата метилкарбониевые ионы алкилируют нуклеофильные центры ДНК, РНК и белков и приводят к разрывам и сшивкам молекулы ДНК, а метаболиты изоцианаты карбомоилируют ферменты, белки и липиды, тормозя тем самым восстановление ДНК. Сочетание алкилирующих и карбамоилирующих свойств и определяет высокую антибластическую активность препарата.
Кармустин нецикло- и нефазоспецифичен. Обладает выраженными мутагенными свойствами — обнаруживают значительное количество аберрантных метафаз в клетках опухоли, тогда как в клетках нормальных тканей эти изменения выражены незначительно. Причем в опухолевых клетках хромосомные аберрации появляются позднее и сохраняются дольше, чем, например, в костном мозге.
Фармакокинетика и метаболизм. При внутривенном введении кармустин очень быстро всасывается из крови и радиоактивные продукты чаще в виде метаболитов распределяются в органах и тканях.
Высокая реакционная способность препарата и продуктов биотрансформации приводят к быстрому его распаду. После внутрибрюшинного введения здоровым животным уже через 1—5 мин в крови обнаруживаются лишь его следы. Кармустин проникает через гематоэнцефалический барьер. Самые высокие концентрации препарата обнаруживаются в головном мозге и печени, меньшие концентрации — в мышцах, а самый низкий уровень — в костном мозге, почках и жировой ткани. В спинномозговой жидкости препарат накапливается постепенно, и через 1,5—2 ч его уровень почти в 2 раза выше, чем в плазме крови.
