Тиогуанин
Тиогуанин — Tioguaninum.
Синонимы: Lanvis, Tabloid, 6TG.
Тиогуанин является антиметаболитом и относится, как и 6- меркаптопурин, к антагонистам пурина. По химическому строению это 2-амино-6-меркаптопурин, структура его близка к структуре гуанина, но в тиогуанине атом кислорода замещен серой.
Являясь аналогом гуанина, сам тиогуанин биологически неактивен. Ферментными системами он анаболизируется в рибонуклеотид-тиогуанин- монофосфат, который является биологически активным соединением. В эксперименте тиогуанин проявил отчетливый антибластический эффект на широком спектре моделей эпителиального, соединительнотканного и лимфоидного происхождения, хотя в клинике он эффективен лишь при лейкозах. Установлена перекрестная резистентность между тиогуанином и 6- меркаптопурином.
По противоопухолевой активности тиогуанин мало отличается от 6- меркаптопурина, но он менее токсичен. В сухом виде препарат стабилен, но мало растворяется в воде: натриевая соль его образует только 0,15% раствор.
Механизм действия. Как антагонист пурина в организме тиогуанин метаболизируется до нуклеотида и дезоксинуклеотида, которые структурно соответствуют нуклеотиду и дезоксинуклеотиду гуанина и ингибируют ферменты, участвующие в метаболизме пуринов, - фосфорибозил-пирофосфоамидо-трансфераэу (ингибирует синтез пурина de novo), инозинатдегидрогеназу и гуанилаткиназу.
Основным в механизме является конкурентная способность тиогуанина заменять гуанин в нуклеиновых кислотах.
Антибластическое действие тиогуанина объясняют ингибированием биосинтеза пуриновых нуклеотидов de novo, нарушением взаимопревращений пуриновых нуклеотиде» и включением нуклеотида 6-таогуанина в ДНК и РНК. Синтез белка в лейкозных клетках животных препарат ингибирует слабо. Показано, что тиогуанин включается в нуклеиновые кислоты образному: в чувствительных опухолях — больше в ДНК, а в нечувствительных — больше в РНК (информационную, транспортную и рибосомальную). Максимум сдвигов отмечается через 3—4 ч. Высказывается мнение, что на рост и развитие опухолевых и лейкозных клеток препарат действует на уровне транскрипции, т.е. после включения в ДНК. Причем включенный в ДНК нуклеотид тиогуанина содержится в клетке в течение двух митозов, после чего клетки теряют способность к последующему митотическому делению.
Фармакокинетика и метаболизм. После внутривенного введения больным период полувыведения из крови составляет 80 мин. Из тканей и костного мозга период полувыведения более длительный, так как там он трасформируется в рибонуклеотид.
После орального применения в терапевтических дозах концентрация препарата в крови человека крайне низкая, обычно ниже 1 мг/мл. Уровень препарата в крови не столь важен, поскольку сам по себе он неактивен. Пик концентрации в плазме крови — через 6—8 ч после приема.
Выделяется тиогуанин и его метаболиты с мочой — за 24 ч экскретируется 14—16%. Основные метаболиты, выделяемые с мочой, неактивны — это
метил-тиогуанин, 6-тиоксантин, 6-тиомочевая кислота и неорганический сульфат.
Тиогуанин слабо проникает через гематоэнцефалический барьер, в мышцах уровень радиоактивной метки в 3—7 раз выше, чем в головном мозге. Наиболее высокие показатели радиоактивней метки в клетках костного мозга, после повторных введений препарата включение метки возрастает, при этом 58—95% гуанина замещается 6-тиогуанином.
Активность фермента тиогуанин-нуклеотидпирофосфорилазы в костном мозге высокая и превышает таковую в слизистой оболочке тонкой кишки в 5 раз. Этим, по-видимому, объясняется более высокая чувствительность костного мозга к токсическому действию препарата по сравнению с кишечником.
Показания к применению препарата. Назначают тиогуанин больным с острым лимфобластным и миелобластным лейкозами. Имеются сообщения об эффективности препарата при эпендимомах. Особенно хорошие результаты можно получить при включении тиогуанина в различные схемы полихимиотерапии. Так, в комбинации с цитарабином препарат вызывает ремиссию у 50—70% больных острым миелобластным лейкозом и улучшает результаты лечения острого лимфолейкозе у детей.
Способ применения и дозы. Назначают препарат перорально ежедневно из расчета 2 мг/кг в течение 4 нед. При отсутствии клинического улучшения и угнетения гемопоэза дозу увеличивают до 3 мг/кг в день.
Побочное действие. У больных возможны умеренное угнетение кроветворения (в конце курса лечения), выражающееся лейкопенией, тромбоцитопенией, иногда — анемией- тошнота, рвота, повышение показателей мочевой кислоты.
Противопоказания. Лейко-, тромбо- и эритропения, беременность.
Форма выпуска и хранение. Препарат выпускается в виде таблеток по 0,04 г (40 мг). Хранить следует в темном, прохладном месте по списку Б.
На западном рынке основной производитель и экспортер — компания «Wellcom» Англия и Литва.
